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DETTAGLIO TECNICHE

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Dimensione caratteri Diminuisci le dimensioni del carattere Reimposta le dimensioni del carattere Aumenta le dimensioni del carattere Implantologia /osteonecrosi da bifosfonati/

Il posizionamento di impianti in pazienti in terapia con bifosfonati orali impiegando un protocollo di "vacanza terapeutica".

Dal 2003, numerosi autori hanno riportato il rischio di osteonecrosi dei mascellari nei pazienti in terapia in atto o pregressa con bifosfonati (BF). I BF sono farmaci usati nel trattamento delle malattie metaboliche dell'osso come l'osteoporosi e il morbo di Paget, del mieloma multiplo e delle metastasi ossee nei pazienti oncologici. Queste molecole sono analoghi del pirofosfato inorganico in cui l'atomo di ossigeno è stato sostituito da un atomo di carbonio. Essi si legano specificatamente all'osso grazie alla loro elevata affinità per il calcio fosfato e poi non vengono metabolizzati. Il loro meccanismo d'azione è ancora sconosciuto ma sembrano inibire la funzione e la differenziazione degli osteoelasti, indurre l'apoptosi degli osteoclasti e interferire con l'angiogenesi.
In presenza di riassorbimento osseo, i BF vengono rilasciati dai cristalli di isdrossiapatite e fagocitati dagli osteoelasti. I metaboliti dei BF non aminiei (etidronato, clodronato) sono citotossici nei confronti degli osteoelasti e li fanno morire. Gli amino-BF, invece, agiscono attraverso la cascata del mevalonato (presente nella sintesi del colesterolo) alterando la funzione delle proteine intracellulari inducendo l'apoptosi degli osteoelasti. Inoltre, i BF inibiscono la differenziazione degli osteoelasti e stimolano gli osteoblasti a produrre un fattore di inibizione degli osteoelasti. Il risultato finale è una riduzione del numero di osteoelasti e quindi del riassorbimento osseo ma anche una compromissione del rimodellamento osseo. Molti studi hanno inoltre evidenziato che i gli amino-BF sono anche in grado di ridurre l'attività delle cellule tumorali e di controllare le metastasi. Infine i BF riducono l'adesione, l'invasione e la migrazione delle cellule tumorali e sono in grado di attivare i linfociti T che hanno un'attività antitumorale intrinseca. L'incidenza dell'ostonecrosi da BF è compresa tra lo 0,8% e il 12% nei pazienti che hanno ricevuto bifosfonati per via endovenosa ed è pari a 0,7 per 100.000 persone per anno di esposizione. I pazienti di solito lamentano dolore accompagnato da ulcerazione dei tessuti molli e/o esposizione dell'osso alveolare. L'osteonecrosi di solito compare in seguito a un'estrazione dentale o altri eventi traumatici o anche spontaneamente. Sebbene esista una correlazione tra osteonecrosi e assunzione di bifosfonati, ad oggi non è nota una relazione di causa effetto e non sono ancora del tutto noti i fattori di rischio per lo sviluppo della malattia. Alcune evidenze riportano tra i fattori di rischio la potenza del farmaco, la durata delia terapia, la razza caucasica, l'età superiore a 65 anni e l'assunzione di alcol.
È importante fare una distinzione tra l'osteonecrosi associata ai BF assunti per os o per endovena. Infatti l'osteonecrosi da BF orali ha una minore incidenza, è meno severa, maggiormente responsiva alla sospensione del farmaco e sembra curabile chirurgicamente. In generale, secondo Marx l'osteonecrosi da BF orali differisce da quella da BF endovenosi poiché i pazienti che assumono BF orali richiedono un periodo di assunzione del farmaco più lungo prima che compaia la nercrosi, presentano esposizioni di osso meno estese e sintomi meno severi e le lesioni e i sintomi migliorano in seguito alla sospensione del farmaco.
Attualmente, fino a quando non saranno formulate delle linee guida, il trattamento dei pazienti in terapia con BF si basa sulle raccomandazioni formulate da un pannello di esperti, sui dati della letteratura e sull’esperienza dell'odontoiatra, del chirurgo maxillofaciale e dell'oncologo. La collaborazione tra l'odontoiatra e l'oncologo gioca un ruolo fondamentale nel trattamento dell'osteonecrosi oltre all'aggiornamento continuo e alla capacità di informare il paziente non solo sul rischio di sviluppare osteonecrosi ma anche sulle possibili misure di prevenzione.
Secondo le raccomandazioni dell'American Dentai Association i pazienti in terapia con BF sia orali che sistemici devono essere informati sui rischi e sui benefici di questi farmaci. In generale, sono da preferire i trattamenti meno invasivi e quelli non chirurgici. Se il piano di trattamento prevede interventi sull'osso, si raccomanda di trattare un solo sestante o un dente per volta e di impostare una terapia antisettica locale e sistemica. L'American Association of Orai and Maxillofacial Surgeons raccomanda di informare i pazienti in terapia con BF orali sul basso rischio di osteonecrosi; in questi pazienti la chirurgia dentoalveolare non è controindicata a meno che siano presenti fattori di rischio noti o il paziente abbia assunto BF orali per più di tre anni. Un intervallo di almeno tre mesi prima della chirurgia è suggerito invece nei pazienti che hanno assunto i BF orali per più di tre anni e per quelli che hanno assunto contemporaneamente farmaci steroidei. Se il paziente deve essere sottoposto a chirurgia impiantare, gli esperti suggeriscono di contattare il medico che ha prescritto i BF orali per valutare insieme l’eventualità di modificare la terapia.
Lo scopo del presente lavoro è stato valutare l’incidenza di osteonecrosi in seguito a chirurgia impiantare in un gruppo di pazienti in terapia pregressa con BF orali. Inoltre, si è voluto indagare se la terapia con BF modifica il successo a breve e lungo termine degli impianti.

MATERIALI E METODI

Pazienti

In questo studio sono stati arruolati tutti i pazienti che stavano assumendo o avevano assunto BF orali e che necessitavano di riabilitazione protesica su impianti. I criteri di esclusione comprendevano i pazienti: che avevano assunto i BF per patologie neoplastiche o che avevano assunto BF per via endovenosa, che avevano già sviluppato osteonecrosi, che presentavano creste atrofiche che avrebbero richiesto procedure chirurgiche invasive (come per esempio l'espansione ossea), fumatori e con una storia di radioterapia nella regione testa e collo, in terapia steroidea, con malattia parodontale attiva, con scarsa igiene orale e non eollaboranti. Tutti i pazienti sono stati informati sul rischio di osteonecrosi e hanno firmato il consenso informato. Per ogni paziente al momento dell'intervento è stata compilata una scheda con i dati anagrafici, la patologia di base, il tipo, la frequenza e la durata della terapia con BF, le caratteristiche dell'intervento e il protocollo di prevenzione per l'osteonecrosi (antibiotici e antisettici); questa scheda veniva aggiornata ogni 3 mesi durante le visite di controllo.

Tecnica chirurgica

L'intervento consisteva, dopo l'infiltrazione dell'anestetico locale, nello scollamento di un lembo a spessore totale e nel posizionamento deirimpianto secondo la metodica Bone System (Milano). I punti venivano rimossi 7-10 giorni dopo l'intervento.
Protocollo di prevenzione dell'osteonecrosi
Di seguito viene descritto il protocollo impiegato in questo studio per la prevenzione dell'osteonecrosi come suggerito dalla letteratura.

Fase preoperatoria:

-seduta di igiene orale professionale nelle due setti¬mane precedenti l'intervento;
-sciacqui a base di clorexidina 0.2% ogni 12 ore nelle due settimane precedenti l'intervento;
-terapia antibiotica con amoxicilina 1 g ogni 12 ore, una settimana prima dell'intervento.
Fase intraoperatoria:
-l'intervento prevedeva il minor trauma ai tessuti molli e all'osso.
Fase postoperatoria:
-sciacqui a base di clorexidina 0.2% ogni 12 ore nel¬le due settimane successive all'intervento;
-terapia antibiotica con amoxicillina 1 g ogni 12 ore per almeno due settimane dopo l'intervento.
Follow-up e criteri di successo
Il follow up clinico prevedeva controlli a 1, 3, 6, 9 e 12 mesi dopo l'intervento e successivamente una volta l'anno. Prima dell'intervento, il giorno dell'intervento, 6 mesi dopo e poi una volta l'anno, veniva eseguita una radiografia panoramica. Tre mesi dopo l'intervento veniva realizzata la riabilitazione protesica su impianti. I criteri si successo comprendevano la stabilità primaria deirimpianto durante l'intervento, la stabilità (assenza di mobilità) ad ogni controllo, l'assenza di dolore o di sintomi a’d ogni controllo, l'assenza di infezione periim- plantare e l'assenza di radiotrasparenze attorno all'impianto.

RISULTATI

Nel periodo compreso tra gennaio 2007 e dicembre 2008 sono stati posizionati 38 impianti in 21 pazienti non fumatori (19 femmine e 2 maschi) di età compresa tra 56 e 86 anni (media: 67,3 anni) in terapia pre¬gressa con BF orali. Nessun paziente aveva assunto BF pervia endovenosa (criterio di esclusione). Tutti i pazienti, in pregressa terapia con BF orali perché affetti da osteoporosi, avevano sospeso la terapia da 4 a 11 mesi prima dell'intervento. Diciotto pazienti avevano assunto alendronato, 2 clodronato e 1 risendronato per un periodo di 6-144 mesi (durata media della terapia 62,5 mesi).
Nessun paziente ha avuto complicanze durante il periodo postoperatorio e nessuno ha sviluppato osteo- necrosi.Trentasei dei 38 (94,7%) impianti sono osteointegrati con successo; due impianti invece sono sta¬ti rimossi durante il follow up perché non osteointegrati. Questi impianti non sono stati riposizionati e la zona dell'intervento è guarita senza complicanze.
Su tutti gli impianti è stata iniziata la riabilitazione pro¬tesica dopo 89-147 giorni (media: 96 giorni). Il follow-up dall'intervento è stato di 6-24 mesi (media 12,1 mesi).

DISCUSSIONE

I BF sono stati impiegati su larga scala nel trattamento
del mieloma multiplo, delle metastasi ossee e dell'ipercalcemia nei pazienti affetti da neoplasie maligne, nella prevenzione e nel trattamento dell'osteoporosi e di altre malattie dell'osso come il morbo di Paget.
Il presente lavoro si focalizza sulla chirurgia impiantare e sulla sua possibile correlazione tra BF orali e osteonecrosi. Nonostante il largo impiego dei BF orali, una revisione della letteratura ha trovato un solo lavoro che riportava l'insuccesso degli impianti associato all'uso dei BP orali. Questo lavoro riporta il fallimento di 5 impianti in pazienti in terapia con BF orali.
Nel 2006 Jeffcoat in uno studio controllato in cieco su 50 donne in postmenopausa in terapia pregressa con BF orali e sottoposte a chirurgia impiantare, ha riscontrato una percentuale di successo del 100% in assenza di complicanze quali infezioni, dolore e osteonecrosi, con un follow up di 3 anni. Grant ha riportato risultati sovrapponibili non trovando evidenza di osteonecrosi in 115 pazienti in terapia con BF orali dopo il posizionamento di impianti. Bell ha studiato 42 pazienti (101 impianti) che avevano assunto BF da 6 mesi a 11 anni prima della chirurgia impiantare (solo 6 pazienti avevano assunto BF per 3 anni o meno) e la maggior parte dei quali ha continuato ad assumere i BF anche dopo l'intervento. I risultati di questa analisi retrospet¬tiva non hanno evidenziato alcuna relazione causale tra l'assunzione di BF e il fallimento degli impianti. Inoltre, in nessun paziente vi è stata evidenza di osteonecrosi o di qualche altra complicanza.
Nel presente studio, in accordo con i dati della letteratura, non si sono osservati casi di osteonecrosi nei 21 pazienti sottoposti a chirurgia impiantare (follow up: 6-24 mesi).
La gestione odontoiatrica dei pazienti in terapia con BF orali è diversa da quella dei pazienti che hanno assunto BF per via endovenosa e ciò si basa sul lento accumulo nell'osso dei BF orali che consente la ripresa dell'attività degli osteoclasti. Per spiegare la lunga durata d'azione dei BF endovena rispetto a quella dei BF orali è stato ipotizzato che esiste un continuo riciclo dei BF sulla superficie dell'osso. Ciò è supportato dal fatto che i BF possono essere trovati nel plasma e nelle urine anche molti mesi dopo l'assunzione. La velocità di perdita dell'effetto dopo la sospensione del farmaco rispecchia le differenze cliniche dei BF, però non esistono studi che hanno valutato la fine dell'effetto del farmaco sul turnover dell'osso dopo la sospensione. I dati provenienti da studi sia sull'uomo che sull'animale suggeriscono che la durata della soppressione del turnover osseo non dipende solo dalla via di somministrazione dei BF ma anche dalla dose. In generale, più alta è la dose o l'affinità del farmaco e maggiore è la durata del tempo in cui il turnover osseo rimane ridotto. Il lento accumulo nell'osso dei BF orali è associato al recupero degli osteoclasti e consente di interrompere la terapia per un periodo di tempo, chiamato "drug holi- day" (vacanza terapeutica), che deve però essere fatto sotto controllo medico. Durante questo periodo l'osso può guarire spontaneamente e l'osteonecrosi può essere trattata con il curettage dell'osso che, invece, è controindicato nei casi di osteonecrosi indotta dai BF assunti per via endovenosa).
Tutti gli autori sono concordi nell'affermare che nei pazienti che hanno ricevuto BF per via endovenosa è necessario evitare qualsiasi tipo di procedura chirurgica invasiva (come il posizionamento di impianti) a meno che l'intervento non sia assolutamente necessario. Invece, nei pazienti che hanno assunto BF orali è raccomandato innanzittutto che i pazienti siano adeguatamente informati sia sul rischio di sviluppare osteonecrosi e sulle implicazioni della terapia. Inoltre, tutti i pazienti che stanno assumendo BF orali devono
essere informati che: il rischio di sviluppare osteonecrosi è molto basso (0,7 casi per 100.000 persone per anno di esposizione); esistono modalità per minimizzare ma non eliminare il rischio; il mantenimento di un'ottima igiene orale è il modo migliore per ridurre il rischio; esi¬ste una nuova tecnica di diagnosi come ad esempio il dosaggio del telopeptide C-terminale (CTX) che è un marker del turnover osseo, per identificare i pazienti ad elevato rischio di sviluppare osteonecrosi. Inoltre, il paziente dovrebbe essere informato sulla necessità dell'intervento, sui trattamenti alternativi, sull'associazione tra il tipo di intervento e il rischio di osteonecrosi e sugli altri possibili fattori di rischio.
Nei soggetti che hanno assunto BF orali per meno di tre anni e che non hanno fattori di rischio non è necessario modificare o posticipare il piano di trattamento chirurgico ma solamente informarli sul rischio di fallimento impiantare o di osteonecrosi se la terapia con BF non viene interrotta. Questi pazienti dovrebbero essere richiamati periodicamente. Inoltre, è indicato informare il medico che ha prescritto i BF orali per monitorare i pazienti ed eventualmente modificare la dose del farmaco o per prescrivere farmaci alternativi. Alcuni autori suggeriscono che i pazienti in terapia con BF che devono ricevere un intervento chirurgico dovrebbero sospendere i farmaci (vacanza terapeutica) prima dell'intervento e Marx suggerisce la sospensione del farmaco per 4 a 6 mesi. In questo modo si ridurrebbe il rischio di osteonecrosi associato alla chirurgica orale e nello stesso tempo si manterrebbero costanti i valori di BMD e si manterrebbe basso il rischio di fratture correlato all'osteoporosi. Nei soggetti che hanno assunto i BF per meno di tre anni e che hanno assunto contemporaneamente corticosteroidi, si dovrebbe contattare il medico curante per interrompere la terapia con i BF orali (vacanza terapeutica) per almeno tre mesi prima della chirurgia orale se le condizioni sistemiche lo consentono. I BF non dovrebbero essere assunti fino a quando non sia avvenuta la guarigione dell'osso. Questa strategia si basa sull'ipotesi che il trattamento concomitante con corticosteroidi può aumentare il rischio di sviluppare osteonecrosi e che una "vacanza terapeutica" può ridurre tale rischio. Le stesse strategie sono indicate per quei pazienti che hanno assunto i BF orali per più di tre anni indipendentemente dall'assunzione di corticosteroidi.

In questo studio la durata media della terapia con BF orali prima dell'intervento è stata di 62,5 mesi e tutti i pazienti avevano assunto i BF per più di sei mesi; solo sei pazienti avevano assunto i BF per meno di tre anni. I pazienti che oltre ai BF avevano assunto anche corticosteroidi non sono stati arruolati (criterio di esclusione). Infatti, il prednisone in associazione ai BF sembra produrre un'osteonecrosi che compare precocemente, è di grado severo e risponde poco alla vacanza terapeutica.
I risultati di questo studio condotto su 21 pazienti hanno confermato il successo della terapia impiantare nei pazienti affetti da osteoporosi che hanno assunto BF orali. Considerando il numero di pazienti in terapia con BF orali sono comunque necessari ulteriori studi retrospettivi e prospettici. Il protocollo di prevenzione dell'osteonecrosi utilizzato nel presente studio si basa sulle raccomandazioni presenti nella letteratura internazionale e redatte da un pannello di esperti e sulla nostra esperienza. Il confronto dei risultati ottenuti (follow up medio: 12,1 mesi) con i dati presenti in letteratura consente di concludere che il protocollo proposto può essere impiegato con successo anche se ad oggi è ancora difficile stabilire delle linee guida definitive. Infatti, non è ancora possibile condurre dei trials clinici controllati e randomizzati per valutare le strategie a medio e lungo termine per la prevenzione e il trattamento dell'osteonecrosi nei pazienti in terapia con BF orali.
I risultati di questo studio mostrano inoltre che la terapia con BF orali non sembra influenzare significativamente il successo degli impianti e che la chirurgia impiantare sui pazienti in terapia pregressa con BF non ha causato osteonecrosi. Gli autori non hanno arruolato pazienti in terapia con BF per via endovenosa poiché la gestione odontoiatrica dei pazienti in terapia con questi farmaci è differente da quella dei pazienti che assumono BF orali, come suggerito dalla letteratura internazionale. Di fondamentale importanza dopo il trattamento chirurgico è il monitoraggio dei pazienti mediante richiami periodici.


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Autore: Odontoiatra.it

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