Gestione clinico-chirurgia delle ONJ

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odontoiatra.it, osteonecrosi
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La necrosi delle ossa mascellari ha nella profilassi e nella prevenzione un nodo importante ai fini prognostici, con frequenti e necessari aggiornamenti clinici, eziologici e terapeutici in un distretto clinico in costante e progressiva espansione. L’osteonecrosi da agenti chimici è descritta già negli ultimi decenni del XIX secolo, presso gli operai impiegati nelle fabbriche di fiammiferi, come riportato nella prima case series del 1845 a Vienna: i pirofosfati assorbiti dai lavoratori di alcune industrie portavano ad un’osteonecrosi dei mascellari spesso molto estesa, interessante a volte il comparto orbito-malare, in un periodo storico caratterizzato dall’assenza di antibiotici e da una tecnica chirurgica ancora agli albori. L’approvazione di severe misure restrittive sui limiti di esposizione continuativa e l’istituzione di un programma di prevenzione secondaria portarono, entro l’inizio del 1900, ad un drastico calo di incidenza, al di sotto dell’1% annuo. Si assisteva, così, grazie al miglioramento delle condizioni di lavoro, alla progressiva scomparsa della patologia fino a dopo il secondo dopoguerra. La seconda metà del XX secolo era caratterizzata infatti dalla recrudescenza della patologia osteonecrotica, ma quasi esclusivamente in esiti di terapia attinica per carcinomi del distretto cefalico: ben differenziata in termini eziopatologici e terapeutici dall’osteochemonecrosi, manteneva negli ultimi decenni del secolo scorso un’incidenza annuale nei pazienti oncologici attorno all’8,4%. I primi report clinici correlanti la somministrazione di bifosfonati con la necrosi avascolare delle ossa mascellari apparvero nel 2003; il numero dei casi era poi destinato ad aumentare sensibilmente nel corso del primo decennio del secolo in seguito alla pregressa crescita esponenziale delle prescrizioni di tali molecole. I bifosfonati si erano dimostrati infatti assai efficaci nei trials clinici, sia in somministrazione intravenosa, sia orale, sia intramuscolo. L’incidenza nei pazienti esposti di quelle che furono poi definite “bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws”, dopo l’applicazione di misure preventive e limitando nel tempo la somministrazione farmacologica, si stabilizzava attorno allo 0,7% per le somministrazioni orali, raggiungendo però picchi del 12% in quelle endovenose. Il costante aggiornamento sia clinico sia eziopatogenetico portava così ad una serie di definizioni della patologia; la designazione più diffusa, rilasciata nel 2013, descriveva le osteonecrosi da bifosfonati come “evento avverso farmaco-correlato, caratterizzato dalla progressiva distruzione e necrosi dell’osso mandibolare e/o mascellare di soggetti esposti al trattamento con bifosfonati, in assenza di un pregresso trattamento radiante.” Recentemente sono state però descritte forme osteonecrotiche associate a farmaci differenti dai bifosfonati, ovvero farmaci antiriassorbitivi (denosumab), anti-angiogenetici (anti-VEGF come bevacizumab), inibitori delle tirosinkinasi (sunitinib) ed inibitori mTor (everolimus). Nel 2015 la Società Italiana di Chirurgia Maxillo-Facciale (SICMF) e la Società Italiana di Patologia e Medicina Orale (SIPMO) aggiornavano quindi la definizione della patologia, sostituendo la parola “bifosfonati” con il periodo “farmaci per cui sia accertato un aumentato rischio di malattia”. Si giungeva quindi alla classificazione attuale delle medication related osteonecrosis of the jaw. Le differenze farmacocinetiche e farmaco-dinamiche tra bifosfonati e non bifosfonati suggeriscono per i nuovi farmaci l’assenza di un sostanziale effetto di accumulo osseo ed una minore emivita, con normalizzazione biologica dopo la sospensione: ciò potrebbe tradursi, seppur sia ancora mancante una letteratura scientifica in tal senso, in un differente impatto clinico dei non bifosfonati, con complicanze scheletriche più localizzate ed una tendenza all’autorisoluzione. Sulla base di tali implicazioni è giustificabile ipotizzare una gestione terapeutica analoga tra le due differenti categorie: la diversità sostanziale risiede nelle modalità di sospensione del farmaco. Come da raccomandazioni SICMF-SIPMO l’antisepsi e la terapia antibiotica, necessarie ma non sufficienti, devono sempre essere associate ad altri trattamenti quando l’obiettivo terapeutico sia la risoluzione completa; sono poi consigliate associazioni sistemiche di farmaci antibiotici ad ampio spettro e con copertura della flora anaerobia, somministrate a dosaggio pieno ma per periodi temporali limitati. Particolare attenzione deve essere riservata alla sospensione della terapia farmacologica, a maggior ragione nel paziente oncologico, costituendo un atto medico con potenziali ricadute sulla salute del paziente; la stessa deve pertanto essere decisa dallo specialista prescrittore, in accordo con l’odontoiatra. Tale sospensione, secondo la commissione SICMF-SIPMO, potrebbe avere effetti positivi soprattutto nelle non-BRONJ, limitando ulteriori necessità chirurgiche. Terapie non eziologiche, quali la biostimolazione laser, l’ozonoterapia topica e l’ossigenoterapia iperbarica, atte a migliorare spiccatamente le condizioni locali, rivestono un ruolo particolare come complemento al trattamento medico e sempre in sua associazione, per tutte le forme di MRONJ. Da una disamina della letteratura risulta però che la terapia medica esclusiva non sempre è risolutiva già negli stadi iniziali di patologia e mai nelle fasi avanzate. La terapia chirurgica invece, ponendosi il target della guarigione definitiva o quantomeno della stabilizzazione clinico-radiologica, risulta più efficace negli stadi avanzati ma spesso risolutiva anche negli stadi iniziali. Tali considerazioni hanno portato negli ultimi anni ad uno shift verso la terapia chirurgica precoce, in grado di garantire a distanza un migliore outcome. divi una progressiva distruzione e necrosi ossea. L’ampia variabilità sintomatologica spazia da estese esposizioni sia intra che extraorali a quadri più o meno localizzati; la presenza di osso esposto è inoltre solo una delle possibili manifestazioni, fattore che è fondamentale per una precoce diagnosi. Fistole o esposizioni ossee sono infatti segni spesso tardivi, come chiaramente indicato da Fedele et. al in un prezioso articolo del 2015: l’autore evidenzia la mancata/tardiva diagnosi basata su criteri più ristretti in circa un quarto dei pazienti esaminati. Ciò pone la realtà scientifica nazionale ed europea in contrapposizione con l’American Association of Orai and Maxillofacial Surgeons che dal 2009 mantiene invariati i propri criteri diagnostici (“.. .exposed bone or bone that can be probed through an intraoral or extraoral fistula for more than 8 weeks…”) con evidenti ripercussioni cliniche su diagnosi, terapia, staging e tempistiche di segnalazione. L’attuale evidenza epidemiologica, pur basandosi su dati non uniformi e spesso derivanti da trials clinici, riporta per i bifosfonati incidenze comprese tra lo 0,2% ed il 2% per i pazienti in trattamento oncologico, intorno allo 0,01% per i soggetti con patologia osteometabolica. Sono state individuate le seguenti categorie di pazienti a rischio:

  • pazienti oncologici ed ematologici trattati con somministrazioni mensili di bifosfonati e.v. per lesioni scheletriche;
  • pazienti non oncologici e con patologia osteometabolica sottoposti a trattamento prolungato con bifosfonati per os;
  • pazienti non oncologici e con patologia osteometabolica sottoposti a trattamento con bifosfonati e.v.;
  • pazienti oncologici trattati con acido zolendronico mensile in assenza di lesioni scheletriche (off label);
  • pazienti oncologici trattati con bifosfonati per os.

Solo pochi studi epidemiologici sono stati dedicati al confronto tra questi gruppi, ma l’attuale evidenza suggerisce un tangibile aumento del rischio qualora, a parità di trattamento (bifosfonati, antiriassorbitivi), il paziente presenti patologia oncologica piuttosto che osteometabolica, venendo influenzato dalla patologia di base, da co-morbidità, abitudini comportamentali, terapie coesistenti e dalla modalità di somministrazione del farmaco. È infatti lecito ipotizzare che deficit immunitari e basso performance status, tipici dei pazienti oncologici, possano determinare una risposta clinica meno efficace. Ad oggi, data la vastissima prescrizione a pazienti con patologia osteometabolica, appare inoltre lecito porre il seguente quesito: i casi non oncologici stanno sorpassando numericamente quelli oncologici? La verosimile risposta affermativa non può che sottolineare l’importanza assoluta e la necessità dell’attività di farmacovigilanza successiva ai trials pre-clinici, sia in caso di osteonecrosi da bifosfonati sia da altre molecole, individuando e documentando le reazioni avverse da farmaco, trasmettendo tale segnalazione al responsabile di farmacovigilanza dell’AST competente o, in caso di strutture, al direttore sanitario.

MATERIALI E METODI

Quanto finora esposto può aiutare nella piena comprensione e nella pianificazione del percorso diagnostico-terapeutico, esemplificato dai seguenti casi clinici. Il primo paziente in oggetto, maschio di 73 anni, è stato trattato con somministrazioni mensili endovenose di zolendronato per 6 anni a causa di secondarismi intraossei da carcinoma prostatico. La riabilitazione protesica del paziente, già in sede prima del trattamento, era costituita da un manufatto rimovibile ed impianti non caricati per l’arcata superiore, da manufatti ad ancoraggio implantare e dentale per i settori laterali e posteriori mandibolari. Come facilmente evidenziabile dalla ortopantomografia preoperatoria, erano inoltre presenti diverse lesioni parodontali e radicolari (fig. 1). A seguito della frattura misconosciuta dell’impianto in sede 36, l’assistito sviluppava sintomatologia inizialmente algica e che successivamente evolveva in un quadro infettivo cronico, privo dell’acuzie che verosimilmente avrebbe portato a più solerti approfondimenti diagnostici. Nell’arco di alcuni mesi però si assisteva ad un peggioramento della situazione locale, comparsa di grave pretermotilità dei frammenti implantari e della porzione protesica ad essa connessi, in presenza di drenaggio intraorale di materiale purulento. Si prescrivevano quindi approfondimenti clinico-strumentali, che ponevano diagnosi di osteonecrosi da bifosfonati; si procedeva a segnalazione alla direzione sanitaria ospedaliera ed era posta in atto terapia antisettica locale ed antibiotica sistemica con amoxicillina clavulanato e metronidazolo in associazione. Dopo consulto con lo specialista oncologo curante, viste le condizioni sia locali sia sistemiche del paziente, si decideva di non sospendere il farmaco. In attesa di stabilizzazione clinica per revisione chirurgica locale, l’assistito andava però incontro a frattura patologica di mandibola: si eseguiva in urgenza una tc che chiaramente definiva il tragitto della frattura stessa (fig. 2) ed il grave quadro osteomielitico-osteosclerotico circostante, con esteso sequestro osseo nel moncone prossimale. Si poneva conseguentemente indicazione al trattamento chirurgico urgente, anche in funzione della spiccata sintomatologia, con resezione della porzione mandibolare interessata e sintesi con placca da ricostruzione, ancorata nel tessuto osseo vitale e sanguinante (figg. 3- 5). Il decorso postoperatorio non dimostrava complicanze, così come i controlli clinico-radiologici successivi (fig. 6). A distanza di 3 anni il paziente, pur con le limitazioni riabilitative imposte dal piano di trattamento, non dimostrava recidive di patologia (fig. 7). Il secondo caso in esame è rappresentato da una paziente di 69 anni con osteoporosi grave, in terapia con infiltrazioni sottocutanee semestrali di denosumab. In un quadro di edentulia parziale con numerosi interventi conservativo-protesici, la situazione dento-parodontale degli elementi mascellari residui causava l’instaurarsi nel tempo di un quadro infettivo locale (fig. 8). Tale localizzazione, a sintomatologia inizialmente moderata e perciò sottovalutata dalla paziente e trascurata dal curante, andava incontro ad una progressiva estensione all’osso mascellare basale. Alla prima valutazione specialistica si evidenziavano già tragitti fistolosi multipli e drenaggio intraorale di materiale purulento, oltre a grave pretermotilità dentale (fig. 9). Gli approfondimenti radiologici di secondo livello, indicati per meglio quantificare la localizzazione di malattia, dimostravano estesa osteosclerosi premascellare, dei montanti nasomascellari, della porzione caudale delle pareti dei seni mascellari; aree osteolitiche erano evidenti in relazione con le radici dentali (figg. 10-11). Il piano terapeutico prevedeva quindi l’abbattimento della carica microbica locale con terapia antisettica ed antibiotica, oltre ad ampia resezione chirurgica premascellare, fino al tessuto osseo non coinvolto. In accordi con il medico endocrinologo prescrittore si sospendeva la terapia medica con donosumab fino a guarigione clinica. Per meglio determinare i limiti del tessuto patologico, ottenendo la radicalità chirurgica ma al contempo limitandone il più possibile l’invasività, si procedeva alla marcatura del tessuto vitale mediante tetracicline: era somministrata una dose giornaliera di doxiciclina per 2 settimane prima dell’intervento. La molecola, in grado di legarsi all’osso vitale, è caratterizzata dalla fluorescenza se illuminata con lampade UV (fig. 12); la mancanza di fluorescenza intraoperatoria delimitava aree di osso non vascolarizzato, non vitale e conseguentemente da rimuovere chirurgicamente. L’ampia sequestrectomia premascellare e mascellare, purtroppo necessaria e protesicamente invalidante (fig. 13), risultava però risolutiva: non si evidenziavano infatti segni di recidiva a distanza (fig. 14).

RISULTATI

Il follow up di entrambi i casi clinici presentati, giunto a più di 36 mesi, ha dimostrato la stabilità del quadro clinico, in assenza di recidive di patologia. Questo risultato è stato reso possibile grazie ad un corretto inquadramento diagnostico, un adeguato supporto terapeutico ed una pianificazione chirurgica pur radicale, ma quanto più conservativa possibile. Appare quindi evidente la necessità, per massimizzare i risultati di terapie comunque invalidanti, di una stretta adesione alle linee guida nazionali, oltreché alle raccomandazioni ministeriali pubblicate. L’efficacia della terapia chirurgica, sia nelle fasi avanzate riportate, sia nelle fasi precoci della patologia, si è dimostrata essere direttamente correlata all’adesione al protocollo: l’atto chirurgico in sé, ma anche la preparazione antibiotica, la terapia antisettica e la valutazione del medico prescrittore per l’eventuale sospensione farmacologica costituiscono step imprescindibili, funzionali ad un risultato di successo. In quest’ottica e alla luce della letteratura internazionale, appare di importanza solo marginale, e secondaria alla patologia primitiva, la sospensione dei bifosfonati in previsione di intervento; al contrario, in caso di farmaci antiriassorbitivi di nuova generazione, la sospensione può trovare un razionale di utilizzo. Appare tuttavia evidente come i risultati del trattamento chirurgico siano spesso invalidanti, con risvolti sia estetico-morfologici, sia nella riabilitazione protesica. Ampie resezioni, pur limitando il più possibile l’exeresi con l’aiuto delle tetracicline, troppo spesso caratterizzano pazienti con estese osteonecrosi, compromettendone la qualità di vita residua. È quindi manifesta la necessità di una adeguata informazione del paziente, al momento della prescrizione della terapia. Contestualmente appare necessario uno stretto follow up clinico, mirato a limitare i fattori di rischio e a poter fornire una diagnosi quanto più precoce possibile. Solo questi importanti interventi possono effettivamente limitare l’instaurarsi di complicanze osteonecrotiche nel paziente in terapia antiriassorbitiva; infatti, qualora sia posta diagnosi di necrosi ossea, solo un precoce intervento terapeutico, medico o chirurgico, può garantire la guarigione dalla malattia con risultati non invalidanti.

CONCLUSIONI

Il successo terapeutico ottenuto, frutto delle raccomandazioni e delle linee guida SI-CMF-SIPMO, comporta una stretta collaborazione multidisciplinare tra varie figure sanitarie: ciascuna, dall’odontoiatra curante al medico oncologo prescrittore, passando per il chirurgo maxillo-facciale, il medico radiologo e l’igienista dentale, ricopre un ruolo chiave nel percorso assistenziale del paziente affetto da MRON1. Il ruolo del chirurgo maxillo-facciale, pur di risalto in quanto attuatore dell’atto chirurgico, è quindi solo il passaggio finale di tutta una serie di step preventivi, diagnostici e terapeutici, fondamentali per l’ottenimento di un outcome favorevole. Il percorso di cura riportato in questa trattazione è stato ben codificato dalle Società Scientifiche e, sin dal 2009 e con i successivi aggiornamenti, racchiuso nella “Raccomandazione per la prevenzione dell’osteonecrosi della mascella/mandibola da bifosfonati” rilasciata dal Ministero della Salute. Raccomandazioni cliniche di tale autorevolezza pongono il curante in una situazione più agevole nella gestione, spesso complicata e sempre multidisciplinare, del paziente affetto da MRONI. Una stretta adesione alle indicazioni ministeriali avrebbe verosimilmente reso più agevole e meno invalidante l’iter terapeutico dei casi illustrati, anticipandone la diagnosi a stadi di malattia più circoscritti e limitando di conseguenza l’indaginosità e soprattutto il costo biologico del trattamento. Diviene quindi imprescindibile la collaborazione tra diversi specialisti, che pongano al centro dell’attenzione il paziente e non l’atto terapeutico: la visita iniziale dell’odontoiatra, così come il successivo programma di follow-up almeno quadrimestrale, sono il punto di partenza fondamentale per individuare e precocemente intervenire su possibili foci infettivi. Nondimeno, la richiesta di valutazione stomatologica deve pervenire prima dell’inizio delle cure da parte del medico prescrittore, avendo reso edotto il paziente riguardo le conseguenze e le possibili complicanze della terapia antiriassorbitiva prescritta. Altrettanto imprescindibile è il controllo periodico, con lo scambio di notizie e/o pareri tra le diverse figure coinvolte, rendendo ogni possibile intervento il più precoce ed efficace possibile. In tale ottica, in caso di insorgenza di complicanze, la comunicazione e la collaborazione tra specialisti coinvolti, radiologi, infettivologi e chirurghi-maxillo facciali avrà certamente risvolti positivi sull’outcome a distanza. L’atteggiamento cooperativo deve poi essere mantenuto oltre la risoluzione dell’episodio acuto, per le caratteristiche peculiari della patologia, soprattutto se sostenuta da bifosfonati: la comparsa di ulteriori lesioni è infatti sempre possibile per un esteso arco temporale. Infine i successivi step riabilitativi saranno caratterizzati da un atteggiamento prudenziale, con l’impostazione di un iter di cure e controlli atto a limitare il più possibile i fattori di rischio per la recrudescenza della patologia.

Fig. 1 Primo caso: OPT preoperatoria con evidente frattura implantare in sede di 36.
Fig.2 Ricostruzione Tc con evidente frattura patologica di mandibola e sequestro osseo in sede mesiale.
Fig.3 Pezzo operatorio: resezione mandibolare di tessuto osteonecrotico.
Fig. 4 Preplating: la placca è modellata prima di interrompere la continuità mandibolare. L’accesso esterno è consigliato per ragioni di accessibilità e vascolarizzazione.
Fig.5 Sintesi con placca da ricostruzione e viti lock. La sintesi “load hearing” è consigliata in caso di mancato affrontamento dei monconi ossei
Fig.6 OPT di controllo postoperatoria.
Fig.7 OPT di controllo a 36 mesi.
Fig.8 Secondo caso: OPT preoperatoria con evidente compromissione parodontale.
Fig.9 Situazione clinica intraorale con fistole mascellari vestibolari.
Fig. 10 Tc preoperatoria: da notare l’osteosclerosi diffusa della premaxilla e del processo alveolare.
Fig.11 Tc preoperatoria: da notare l’osteosclerosi diffusa dei montanti naso-mascellari.
Fig. 12 Immagine intraoperatoria di fluorescenza della doxiciclina in corso di illuminazione UV.
Fig. 13 Esiti postoperatori, marcata deformità del mascellare.
Fig. 14 OPT di controllo a 30 mesi.

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