BIFOSFONATI IN ODONTOIATRIA

0
743

Bifosfonati in Odontoiatria, commento alla trasmissione Mi Manda Rai Tre

Dott.ssa Natascia Raciti

La trasmissione Mi Manda Rai Tre, condotta da Andrea Vianello in onda il 23 novembre su Rai Tre, ha parlato degli effetti collaterali di un farmaco: lo Zometa, un bifosfonato. Erano presenti in studio un paziente affetto da osteonecrosi dei mascellari ed il rappresentante della Novartis, la casa farmaceutica che produce lo Zometa (zolendronato), farmaco di elezione per la cura delle metastasi ossee. Il paziente conferma l’efficacia del farmaco nella terapia oncologica provata “sulla sua pelle” ma riferisce che la comparsa della grave complicanza all’osso mandibolare ha realmente compromesso la qualità della sua vita. Il paziente riferisce, inoltre, di non essere stato adeguatamente informato dal medico curante della possibilità di contrarre tale patologia. Il rappresentante della Novartis asserisce che attualmente l’incidenza dell’ osteonecrosi delle ossa mascellari, per i pazienti in cura con Zometa somministrato endovena, sia stimata intorno al 3-10% e che dal 2004 la patologia compaia tra le reazioni avverse al farmaco segnalate nel foglietto illustrativo. Un ulteriore manuale-guida alla prescrizione del farmaco (in cui è contemplata la possibilità che si manifesti l’osteonecrosi delle ossa mascellari sulla base delle attuali acquisizioni scientifiche internazionali) viene consegnato ai medici specialisti.
In tale modo l’azienda farmaceutica intende dare i presupposti affinchè sia il paziente che lo specialista possano avere a propria disposizione le informazioni relative alla patologia delle ossa mascellari “associata” alla terapia con bifosfonati.
Nonostante questo sembra che ci sia ancora scarsa informazione in merito all’argomento e che il verificarsi della patologia di interesse odontoiatrico sia estremamente sottostimato dai medici che prescrivono il farmaco. D’altra parte, un aspetto non meno importante, che non è stato affrontato nella nota trasmissione di Rai Tre, è quello relativo agli scarsi effetti sulla risoluzione delle lesioni in caso di eventuale sospensione della terapia farmacologica nei pazienti colpiti da osteonecrosi delle ossa mascellari. Non vi sono infatti evidenze che tale sospensione possa comportare qualche miglioramento ai fini della guarigione soprattutto in virtù della lunga durata d’azione del farmaco che in alcuni casi sembra protarsi fino a 10 anni dopo l’ultima dose assunta. Lo zolendronato risulta, tra i diversi bifosfonati, il farmaco dotato della più elevata persistenza nel tessuto osseo e della più prolungata durata d’azione. Per tale motivo, una volta verificatasi l’osteonecrosi delle ossa mascellari (attualmente considerato un processo irreversibile) e considerati gli effetti benefici del farmaco sul controllo delle metastasi ossee, la sospensione del farmaco può essere consigliata dal medico o dall’odontoiatra nel tentativo di migliorare lo stato di salute orale? Da questo interrogativo emerge l’importanza di valutare l’impatto che avrebbe la sospensione del farmaco sulla prognosi del paziente. Occorre a tal proposito fare delle distinzioni tra il paziente oncologico ed il paziente affetto da osteoporosi che pure viene curato, nei casi più gravi, con lo stesso farmaco, lo zometa. Nel paziente affetto da neoplasia maligna non è auspicabile interrompere la terapia farmacologica, spesso vitale, per un corretto intervento odontoiatrico sulle zone di osteonecrosi o su altre lesioni dei tessuti orali, tanto più che non ci sono elementi scientifici a supportare tale approccio. Nel caso di pazienti affetti da osteoporosi, al contrario, si potrebbe consigliare ai medici di inviare tutti i pazienti a visita odontoiatrica al fine di operare una sorta di bonifica della bocca, curando in modo appropriato ogni patologia dei tessuti molli e duri del cavo orale, prima di cominciare la terapia farmacologica. In conclusione di questa breve discussione su un argomento tanto vasto quanto pieno di incertezze emerge quanto sia importante che medici e odontoiatri conoscano la relazione esistente tra bifosfonati e osteonecrosi delle ossa mascellari onde poter fornire adeguate informazioni ai pazienti e poter riservare un approccio terapeutico differente al paziente oncologico rispetto a quello affetto da osteoporosi.

scritto da Natascia Raciti a 11/25/2007 07:45:00 PM 0 commenti

Etichette: Bifosfonati

13-nov-2007
Bifosfonati in Odontoiatria
Dott.ssa Natascia Raciti

La terapia farmacologica con bifosfonati e il verificarsi di una rara ma severa complicanza di interesse odontoiatrico, l’osteonecrosi delle ossa mascellari, rappresentano un argomento di grande attualità verso il quale l’attenzione degli specialisti si sta rivolgendo con crescente interesse. La sensibilizzazione dell’odontoiatra nei confronti di questa patologia, accompagnata da un certo grado di allarmismo, è giustificata dal crescente numero di segnalazioni che dal 2003 ad oggi hanno permesso di osservare e studiare, nei limiti delle attuali conoscenze, il quadro clinico ed anatomo-patologico, la sede di presentazione, i fattori di rischio che concorrono all’insorgenza della patologia, le possibili evoluzioni e conseguenze delle lesioni osteonecrotiche. Più incerti restano i dati epidemiologici che non consentono, allo stato attuale, di definire l’esatta prevalenza ed incidenza del fenomeno, l’ipotesi patogenetica e il rapporto causale relativo all’utilizzo dei bifosfonati. Altrettante incertezze dominano lo scenario delle possibilità terapeutiche che appare tutt’oggi inadeguato a fronteggiare le necessità dei pazienti affetti da osteonecrosi delle ossa mascellari. Finora, infatti, non esiste alcuna terapia che conduca alla risoluzione delle lesioni, tant’è che neppure la sospensione dei farmaci ha, in alcun caso, sortito effetti migliorativi. Alla luce di queste considerazioni, lo scopo che l’odontoiatra deve perseguire è quello di armarsi di tutti i mezzi possibili, necessari, per lo meno, alla riduzione della sintomatologia, spesso dolorosa, e del rischio di contaminazione batterica o di altri microrganismi che aggravino il quadro clinico e compromettano lo stato di salute generale del paziente. Questo articolo si pone l’obiettivo di illustrare, in modo riassuntivo e schematico, le attuali conoscenze in materia di bifosfonati.

Definizione I Bifosfonati sono sostanze di natura non ormonale, attive nell’omeostasi minerale ossea. Analoghi strutturali del pirofosfato inorganico ma resistenti all’idrolisi enzimatica, i bifosfonati sono molecole in grado, attraverso un saldo legame con i cristalli di idrossiapatite, di modulare il turnover scheletrico e, in particolare, di inibire selettivamente il riassorbimento osseo osteoclasto-mediato.

Prodotti commerciali
Preparazione
Principio attivo

Adronat (Neopharmed)
Compresse
Acido Alendronico

Alendronato Pliva (Pliva Pharma)
Compresse

Alendronato Ratiopharm (Ratiopharm GmbH-D)
Compresse

Alendronato Teva (Teva Pharma Italia)
Compresse

Alendros (Abiogen Pharma)
Compresse

Dronal (Sigma-Tau)
Compresse

Dronal 70 (Sigma-Tau)
Compresse

Fosamax (Merck Sharp Dohme)
Compresse

Genalen (Gentili)
Compresse

Etidron (Abiogen Pharma)
Compresse
Acido Etidronico

Bondronat (Roche Registration – GB)
Compresse

Acido Ibandronico

Bonviva (Roche Registration – GB)

Compresse

Aredia (Novartis Farma)
Soluz. Iniettabile
Acido Pamidronico

Amidrox (Crinos)
Soluz. Iniettabile

Pamidronato Disodico IBP

Pharma (IBP Pharma)
Soluz.iniettabile

Texpami (Pharmatex Italia)
Soluz. Iniettabile

Pamidronato Disodico Mayne (Mayne Pharma Italia)
Soluz. Iniettabile (uso ospedaliero)

Actonel (Procter & Gamble)
Compresse
Acido Risedronico

Optinate (Lepetit)

compresse

Acido Clodronico EG (Eg)
Soluz. Iniettabile
Acido Clodronico

Acido Clodronico Sandoz (Sandoz)
Soluz. Iniettabile

Acido Clodronico Union Health (Union Health)
Soluz. Iniettabile

Clasteon (Abiogen Pharma)
Compresse/fiale

Climaclod (Mastelli)
Soluz. Iniettabile

Clodeosten (B&G)
Soluz. Iniettabile

Clodron (Fidia Farmaceutici)
Compresse/fiale

Clodronato ABC (ABC Farmaceutici)
Soluz. Iniettabile

Clodronato Teva (Teva Pharma Italia)

Soluz. Iniettabile

Clody (Promedica)
Compresse/fiale

Difosfonal (SPA)
Soluz. Iniettabile

Disodio Clodronato Alter(Alter)
Soluz. Iniettabile

Moticlod (Lisapharma)
Soluz. Iniettabile

Niklod (Savio I.B.N.)
Soluz. Iniettabile

Osteonorm (Piam)
Soluz. Iniettabile

Osteostab (Rottapharm)
Soluz. iniettabile

Soclonat (TB Technology)

Soluz. Iniettabile

Aclasta (Novartis Europh-GB)
Soluz. Iniettabile

Acido Zolendrico

Zometa (Novartis Europh-GB)
Soluz. iniettabile

Affinità di legame e Potenza biologica

La potenza antiriassorbitiva dei bifosfonati dipende da due parametri: l’affinità di legame alla matrice ossea e la capacità di inibire l’attività osteoclastica. L’affinità di legame dei vari bifosfonati alla matrice ossea dipende dal gruppo molecolare presente nella catena R1 ed è incrementata dalla presenza di un gruppo -OH o -NH2 in questa posizione. Le differenti affinità dei bifosfonati condizionano la quantità di farmaco che si accumula, la persistenza nella matrice ossea e la durata d’azione.

In ordine crescente di affinità abbiamo:
Clodronato, etidronato,pamidronato, risedronato, ibandronato, alendronato, zolendronato [3]

La potenza dell’inibizione dell’attività osteoclastica, invece, dipende dal gruppo molecolare presente in R2. I bifosfonati che possiedono un gruppo –NH2 in questa posizione (amino-bifosfonati) sono più potenti di quelli che ne sono sprovvisti (non amino-bifosonati) in quanto capaci di bloccare l’attività osteoclastica attraverso l’inibizione della via del mevalonato (vedi paragrafo successivo). La potenza è, inoltre, legata alla conformazione tridimensionale della catena R2, e quindi alla lunghezza della catena, alla introduzione di gruppi metilici, pentilici, imidazolici, anelli benzenici.

In ordine crescente di potenza abbiamo:
Etidronato, clodronato, pamidronato, alendronato, ibandronato, risedronato, zolendronato [4]

Potenza biologica e affinità di legame sono caratteristiche strettamente connesse tra loro in quanto determinano la vera potenza antiriassorbitiva in vivo. I bifosfonati con alta affinità di legame alla superficie mineralizzata vengono maggiormente ritenuti nell’osso ed hanno effetto farmacologico maggiore. La matrice ossea, inoltre, funzionando come una spugna, è in grado di assorbire, rilasciare localmente e riassorbire nuovamente i bifosfonati in misura maggiore quanto più è alta l’affinità. Questo spiegherebbe, dunque, la persistenza degli effetti farmacologici osservati in periodi successivi alla somministrazione dei bifosfonati [2]. Dall’analisi dei due schemi, risulta che lo zolendronato è il farmaco dotato di massima affinità e potenza e che l’ alendronato ha maggiore potenza nell’inibizione del turnover osseo rispetto al risedronato.

Meccanismo d’azione

Grazie alla loro spiccata affinità per l’idrossiapatite, i bifosfonati legati saldamente ai cristalli ossei vengono rilasciati nello spazio extracellulare durante la fase di riassorbimento osseo ed inglobati per endocitosi all’interno degli osteoclasti. All’interno di queste cellule, i non Amino-bifosfonati (Bifosfonati che non possiedono gruppi aminici terminali nella catena laterale legata all’atomo di C in posizione 1, etidronato e clodronato) vengono metabolizzati in analoghi non idrolizzabili dell’ATP con conseguente effetto citotossico e morte cellulare mentre gli Amino-bifosfonati (alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato e zolendronato), più potenti perché dotati di gruppi -NH2 nella catena laterale R2, inibendo selettivamente l’enzima farnesil-pirofosfato sintetasi, implicato nella biosintesi degli steroli (ciclo del mevalonato), impediscono la prenilazione di alcune proteine GTP-asi dipendenti, coinvolte nel mantenimento del ciclo cellulare, con conseguente alterazione del citoscheletro e morte cellulare per apoptosi [1].

Struttura chimica

Indicazioni

Prevenzione delle fratture da fragilità in corso di malattie croniche:
(L’uso di questi farmaci, finalizzato alla riduzione del turnover osseo, non ha, tuttavia, scopo curativo ed è prolungato nel tempo. La riduzione del turnover osseo consente la formazione di un osseo più mineralizzato e denso che si riflette in un incremento della densità minerale ossea. Tuttavia un’ eccessivo rallentamento del rimodellamento osseo risulta, a sua volta, dannoso per due motivi: 1. l’osso, non essendo più capace di riparare il danno da usura, può andare incontro a frattura da fragilità per accumulo di microcrack; 2. un osso troppo mineralizzato è anche più fragile perché poco elastico [5]).

Osteoporosi post-menopausale e maschile

Malattia di Paget

Osteogenesi imperfetta

Ipercalcemia in corso di neoplasie maligne

Metastasi ossee.

Complicanze di interesse odontoiatrico Osteonecrosi delle ossa mascellari

Può colpire soggetti sottoposti a terapia con bifosfonati somministrati per via endovenosa (zolendronato e/o pamidronato) e per via orale (alendronato, risendronato e ibandronato ad uso cronico) [6].
Il primo caso documentato risale al 2003 [7].

Definizione: complicanza invalidante a carico dell’osso mascellare e mandibolare, legata all’accumulo di bifosfonati in questi tessuti.

Sede di presentazione:

mandibola 65%

mascella 26%

mandibola + mascella 9% [8].

Quadro clinico

Sintomatologia: Può rimanere silente per settimane o mesi fino all’esposizione di osso nel cavo orale e alla superinfezione batterica o trauma dei tessuti molli circostanti [8,9].

Segni e sintomi riscontrabili:

dolore localizzato

edema dei tessuti molli

sanguinamento

parestesie

infezioni a carico dei tessuti molli

fistole cutanee.

Manifestazioni prodromiche:

alterazione mucosa parodontale

alterata cicatrizzazione mucosa orale

infezioni mucose orali.

Reperto radiografico: L’evidenza radiografica, riscontrabile solo negli stadi avanzati della patologia, si presenta come area mal definita di osteorarefazione. Si possono, a volte, in concomitanza, osservare aree radiopache riferibili a sequestri ossei.

Quadro anatomo-patologico

Reperto macroscopico: tessuto osseo di colore bianco-giallastro, non sanguinante, con possibile fistolizzazione verso la cute, circondato da tessuti mucosi in preda all’infiammazione.

Reperto istologico: aree confluenti di tessuto necrotico, alternate ad aree di tessuto vitale, senza segni di invasione batterica, con conservazione dei canali vascolari. Presenza di tessuto flogistico, batteri, numerose cellule osteoclastiche (spesso non attive) nelle zone circostanti la lesione.

Epidemiologia: nonostante il crescente numero di casi segnalati in letteratura, non è ancora possibile stimare con precisione l’incidenza. Tuttavia si è osservato che essa presenta andamento tempo e dose-dipendente [10].

Tempo medio di insorgenza: compreso tra 22 e 39 mesi dall’inizio della terapia con bifosfonati, con tempi più brevi per zolendronato rispetto a pamidronato [8].

Perché le ossa mascellari? L’accumulo di bifosfonati a livello delle ossa mascellari sembra essere dovuto, da una parte, alla ricca vascolarizzazione e all’elevato turnover osseo che caratterizza q uesti segmenti ossei sottoposti a continui stess meccanici, e, dall’altra, all’affinità di legame all’idrossiapatite di uno specifico bifosfonato [11].

Possibili conseguenze: Osteomielite per contaminazione batterica.

Fattori di rischio:

Principio attivo: tutti i casi di osteonecrosi della ossa mascellari riportati in letteratura si riferiscono agli amino-bifosfonati

(Ben nota è la forte associazione (94%) tra comparsa dell’osteonecrosi dei mascellari e la somministrazione di zolendronato e\o pamidronato, dipendente dall’elevata potenza d’azione di questi farmaci nella soppressione del turnover osseo e dal particolare effetto antiangiogenetico dello zolendronato [12], sebbene siano documentati casi correlati all’uso di alendronato per via orale (4,2%), alendronato in associazione con zolendronato (0,6%), risedronato per via orale (0,3%), risendronato in associazione con zolendronato (0,3%) e ibandronato per via orale (0,3%).

Dose e via di somministrazione [13]

(La dose effettiva a cui è sottoposto il tessuto osseo è, a sua volta, dipendente dalla via di somministrazione del farmaco. Le vie endovenosa ed intramuscolare assicurano una biodisponibilità del 100%, mentre la via orale è caratterizzata da una bassa biodisponibilità (assorbimento di circa lo 0,5-2% del farmaco assunto). L’impiego dello zolendronato e del pamidronato ad elevato dosaggio nella cura delle metastasi osseee e in somministrazione endovenosa, spiega l’alta associazione di questi due farmaci con l’insorgenza di lesioni osteonecrotiche.

Durata del trattamento

(Il rischio di osteonecrosi dei mascellari aumenta nei pazienti sottoposti da più di 12 mesi a terapia e.v. con amino-bifosfonati [14]

Patologia di base: nella malattia metastatica dello scheletro l’incidenza dell’osteonecrosi dei mascellari è del 10% versus 0,7-1 casi per 100.000 pazienti/anno affetti da osteoporosi [15]
Traumatismi iatrogeni o spontanei dei tessuti orali [16]

(In letteratura è riportata la forte associazione (60-85% dei casi) tra comparsa di osteonecrosi dei mascellari e pregresse manovre odontoiatriche invasive (estrazione di un elemento dentario, implantologia) o uso di protesi dentarie incongrue, con tempo medio di comparsa compreso tra 3 e 12 mesi. E’ tuttavia possibile che una forma subclinica della malattia si nasconda dietro una patologia dentaria [17])

Patologie dentarie (presenti nel 29% dei casi) e parodontali (presenti nell’84% di casi) acute e croniche che possano favorire il passaggio di batteri nella cavità alveolare

Condizioni patologiche coesistenti

(Pazienti con deficit del Sistema Immunitario, diabete, neoplasie o in terapia con farmaci immunosoppressori, chemioterapici o corticosteroidi presenterebbero un alto rischio di sviluppare l’osteonecrosi dei mascellari, che, tuttavia, non è stato ancora quantificato [18])

Gestione del paziente in trattamento con bisfosfonati
Pazienti non ancora sottoposti a terapia con Amino-bifosfonati e.v. o in cura da meno di 3 mesi
Pazienti in corso di terapia con Amino- bifosfonati e.v. da più di 3 mesi in cui non vi sia evidenza di osteonecrosi delle ossa mascellari

Valutazione generale salute cavo orale
Mantenimento di un’ adeguato regime di igiene orale

Esecuzione esame radiografico panoramico
Controllo frequente dei manufatti protesici per evitare lesioni traumatiche ai tessuti molli

Esecuzione status radiografico endorale
Evitare manovre chirurgiche tranne in casi indispensabili, previa terapia antibiotica locale e sistemica

Eliminazione foci infettivi
Eseguire terapie non invasive in alternativa a quelle chirurgiche, previa terapia antibiotica locale e sistemica

Bonifica parodontale

Bonifica conservativa ed endodontica di e.d. compromessi

Estrazione di e.d. non recuperabili

Gestione del paziente affetto da osteonecrosi dei mascellari

Non esistendo ad oggi una vera e propria terapia che possa assicurare la risoluzione della patologia (persino la sospensione della terapia con bifosfonati sembra non sortire effetti migliorativi nei pazienti con osteonecrosi dei mascellari a causa della biodisponibilità a lungo termine e dell’uptake sistemico di questi farmaci [20]), l’obiettivo che il medico, ed in particolare l’odontaiatra, deve perseguire è mirato alla riduzione del dolore e al controllo di infezioni secondarie nella zona necrotica. A questo proposito è raccomandata l’applicazione quotidiana di farmaci antimicrobici (clorexidina 0,12%) o antinfiammatori ad uso topico e la prescrizione di terapia antibiotica sistemica (b-lattamine o macrolidi in caso di allergia alle penicilline e metronidazolo) e antimicotica qualora vi sia il sospetto di un’infezione locale [19]. E’ raccomandata la rimozione conservativa dell’osso necrotico, in caso di necessità, con minimo trauma dei tessuti adiacenti. Tale rimozione è finalizzata alla riduzione dei traumi ai tessuti circostanti la lesione provocati dai bordi taglienti dell’osso necrotico .

Bibliografia

[1] Papapoulos SE (2006) Bisphosphonate actions: physical chemistry revisited. Bone 38:613-616.

[2] Fiore C.E., Pennisi P. (2006) Bifosfonati a confronto: farmacologia. Bifosfonati 2: 13-22.

[3] Nancollas GH, Tang R, Phipps RJ et al (2006) Novel insights into actions of bisphosphonates on bone: differencesin interactions with hydroxyapatite. Bone 38:617-627.

[4] Roelofs A, Thompson K, Gordon S, Rogers MJ (2006) Molecular mechanisms of action of bisphosphonates: current status. Clin Cancer Res 12:6222-62.

[5] Filipponi P., Cristallini S., Policani G. (2006) Bifosfonati: effetti a lungo termine. Bifosfonati 8: 63-76.

[6] Ruggiero SL et al. (2004) Osteonecrosis of the jaws associated with of biphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofacial Surg 65: 527-534.

[7] Marx RE (2003) Pamindronate (Aredia)and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 61: 115-117.

[8] Woo S, Hellstein JW, Kalmar JR (2006) Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 144:753-761.

[9] Van den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB (2006) Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw: cause and effect or a post hoc fallacy? Ann Oncol 17:1197-1204.

[10] Ambrogini E., Marcocci C. (2006) Profilo di sicurezza dei bifosfonati. Bifosfonati 6: 47-56.

[11] Cremers SC, Papapoulos SE, Gelderblom H et al (2005) Skeletal retention of bisphosphonate (pamidronate) and its relation to the rate of bone resorption in patients with breast cancer and bone metastases. J Bone Miner Res 20:1543-1547.

[12] Woo S, Hellstein JW, Kalmar JR (2006) Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 144:753-761

[13] Berenson JR, Rosen LS, Howell A, Porter L, Coleman RE, Morley W, et al. Zoledronic acid reduces skeletal-related events in patients with osteolytic metastases, Cancer 2001;91:1191-200.

[14] Durie BG, Katz M, Crowley J, Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005;353(1):99-102.

[15] Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, Bozas G, Koutsoukou V, Gika D, Anagnostopoulos A, Papadimitriou C, Terpos E, Dimopoulos MA.
Bilezikian JP (2006) Osteonecrosis of the jaw – Do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 355:2278-2281.

[16] Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2005, 23(34):8580-7.

[17] Dunstan C, Felsenberg D, Seibel MJ (2007) Therapy insight: the risks and benefits of bisphosphonates for the treatment of tumor-induced bone disease. Nat Clin Pract Oncol 4:42-55.

[18] Woo SB, et al. Systematic review: Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006, 144:753-761.

[19][20] Marx RE, et al. Bisphosphonateinduced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005, 63:1567-1575.

Altri testi consultati

Katzung B. G., Piccin-Nuova Libraria-2006 Farmacologia generale e clinica.

Aggiornamento in tema di Bifosfonati, Organo ufficiale del GIBIS Gruppo Italiano Per Lo Studio Dei Bifosfonati, Yearbook 2006, casa editrice Springer.

Bertoldo F.,Dalle Carbonare L., Pancheri S., Lo Cascio V., Nocini P.F. L’osteonecrosi della mandibola associata alla terapia con bofosfonati, Selezione Abstract, Vol. VIII n^ 2, maggio 2007.

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Questo sito usa Akismet per ridurre lo spam. Scopri come i tuoi dati vengono elaborati.