Gestione del paziente affetto da angioedema ereditario in odontoiatria: caso clinico

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Fig. 1 – OPT preoperatoria: si notino gli evidenti esiti della malattia parodontale, in particolare a carico dei settori posteriori
Fig. 2 – Follow-up a 7 giorni: si noti la guarigione dei tessuti molli
Fig. 3 – Follow-up a 7 giorni: si noti il mantenimento di un buono stato di salute orale

INTRODUZIONE

L’angioedema ereditario, o edema angioneurotico, si manifesta clinicamente con episodi ricorrenti di edema facciale, laringeo, genitale o periferico e con episodi di dolore addominale acuto secondario all’edema intraddominale. Si stima, in Italia, una prevalenza di 1/50.000 abitanti, ma non sono ancora disponibili dati precisi. Sono note due varianti di angioedema ereditario: una  da  carenza  di  C1-INH  e una con quantitativi di C1-INH nella norma o aumentati; in entrambe le forme la molecola ha un’alterata funzionalità. Recentemente è stata descritta una terza tipologia in cui C1-INH non presenta alterazioni funzionali o quantitative, ma si ipotizza che l’alterazione risieda nell’anomala struttura del Fattore XII della coagulazione. C1-INH è una proteina appartenente  alla famiglia SERPIN, proteine inibitrici delle proteasi che agiscono tagliando   i ponti amminoacidici a livello dell’amminoacido serina. La struttura delle SERPIN favorisce il riconoscimento da parte delle proteasi  bersaglio  agendo  da loro substrato e rimanendo irreversibilmente legate a esse. C1-INH controlla numerosi enzimi del sistema del complemento, della via intrinseca ed estrinseca della coagulazione e della fibrinolisi; tuttavia in condizioni di carenza soltanto il sistema del complemento risulta stabilmente alterato, con una netta riduzione di C4. Il deficit di C1-INH è necessario ma non sufficiente alla manifestazione clinica di angioedema. L’episodio di angioedema è dovuto all’attivazione del sistema di contatto. I ridotti livelli di C1-INH consentirebbero il controllo del siste ma solo in condizioni normali e non in caso di richiesta aumentata. Il più chiaro esempio di richiesta aumentata è quello che si genera con un microtrauma: noto evento attivatore del sistema di contatto e noto fattore scatenante episodi di angioedema. Il sistema di contatto a partire dal Fattore XII della coagulazione è in grado di attivare la via intrinseca della coagulazione, iniziare la fibrinolisi e liberare la bradichinina, il peptide vasoattivo che media l’angioedema da carenza di C1-INH. Fattore XII e Fattore XI, precallicreina  plasmatica  (PK) e chininogeno ad alto peso molecolare (HK) circolano nel plasma in forma di complesso proteico e si legano alla superficie delle cellule endoteliali tramite recettori specifici.

In presenza di uno stimolo attivatore non ancora identificato chiaramente, e probabilmente innescato da  quelli  che si riconoscono come fattori  scatenanti gli attacchi, primi fra tutti i microtraumi, il Fattore XII si converte nella sua forma attiva che trasforma la PK nell’enzima callicreina (Kall); Kall è in grado   di scindere HK in due punti liberando    il peptide vasoattivo bradichinina. La bradichinina si lega ai recettori beta-2 costitutivamente espressi sulla superficie delle cellule endoteliali  stimolando la produzione di ossido nitrico, il quale fa contrarre l’actina intracellulare con l’apertura delle giunzioni interendoteliali, permettendo il passaggio di fluidi dall’interno all’esterno dei vasi con formazione dell’edema.

Nella maggior parte dei casi le forme da C1-INH alterato sono dovute a mutazioni puntiformi sul cromosoma 11. La malattia viene trasmessa con carattere autosomico dominante, ma nel 25% dei casi si presenta ex novo per mutazione spontanea durante la formazione dei gameti.

MANIFESTAZIONI CLINICHE

Le manifestazioni cliniche consistono in angioedemi ricorrenti del sottocute, delle mucose  dell’apparato  gastroenterico e delle alte vie respiratorie (cavo orale, faringe e laringe), generalmente entro la seconda decade di vita. Sono caratterizzati da decorso lento e raggiungono la dimensione massima in 12-36 ore, per poi risolversi in un tempo variabile da 2 a 5 giorni.

L’orticaria non fa parte del quadro clinico dell’angioedema ereditario. Fugaci rush eritematosi, di solito con aspetto a carta geografica (eritema marginato), possono precedere la comparsa del tipico angioedema. Più spesso è interessato un singolo distretto, ma non è infrequente una localizzazione multipla o un andamento migrante.

  • Angioedema cutaneo: omogenea deformazione della parte colpita che tende a non demarcare una zona precisa. Tipica è l’assenza di prurito ed eritema.
  • Angioedema delle mucose intestinali: si manifesta con dolore, vomito e diarrea, difficilmente differenziabile da un addome chirurgico; non vi sono elementi clinici che consentano di distinguerli in maniera
  • Edema laringeo: è causa di morte nel 25-30% dei casi non diagnosticati; anche le localizzazioni  orali e faringee sono da considerarsi ad alto rischio per evoluzione in edema della glottide. Come le altre, hanno progressione lenta nell’arco di alcune ore, ma il passaggio dai sintomi generici di edema del faringe-cavo orale (disfagia, senso di corpo estraneo e alterazione del timbro della voce) all’insufficienza respiratoria acuta può essere difficile da prevedere ed estremamente

 DIAGNOSI DI ANGIOEDEMA EREDITARIO

Per la diagnosi serve il riscontro di almeno un criterio clinico e un criterio di laboratorio.

Criteri clinici
  1. Angioedema sottocutaneo, non pruriginoso, non eritematoso, autolimitantesi, solitamente ricorrente e di lunga  durata (più di 12 ore) con nessuna o scarsa orticaria, talvolta preceduto da eruzione cutanea di tipo eritema marginato.
  2. Dolori addominali ricorrenti (spesso con vomito, meno frequente diarrea) senza altra causa, a risoluzione spontanea in 12-72 ore.
  3. Edemi laringei ricorrenti.
  4. Storia familiare conclamata di angioedema da carenza di C1-INH.
Criteri di laboratorio
  1. Livelli antigenici di C1-INH < 50% del valore normale in due determinazioni separate e dopo il primo anno di
  2. Livelli di attività funzionale di C1INH < 50% del valore normale in due determinazioni separate e dopo il primo anno di
  3. Mutazione del gene C1-INH che altera la sintesi e/o la funzionalità della proteina.
TERAPIA PROFILATTICA DELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO A BREVE E A LUNGO TERMINE
  • Farmaci androgeno-derivati.
  • Farmaci fibrinolitici.
  • C1-INH umano (tab. I)

Profilassi a lungo termine

Indicazioni alla terapia

Soggetti  con  attacchi   moderati/severi o severi con frequenza superiore a 1 al mese, o in quei soggetti nei quali, comunque, l’inabilità per angioedema supera i 5 giorni al mese.

 Profilassi a breve termine

Indicazioni alla terapia

Condizioni che possono scatenare un edema laringeo:

  • traumatismo oro-faringeo;
  • intervento odontoiatrico, endoscopia;
  • intervento chirurgico con/senza intubazione in anestesia.

MATERIALI E METODI – DESCRIZIONE DEL CASO

Anamnesi medica

Giunge alla nostra osservazione, nell’aprile 2012, una paziente di 57 anni affetta da gastrite cronica e da ipertensione arteriosa. La donna riferisce allergia alle cefalosporine (episodio di shock anafilattico in seguito ad assunzione di Ceporex®, Teofarma Srl, Pavia). Dopo un’accurata raccolta anamnestica viene diagnosticata anche una sindrome ansiosa di media entità. La condizione patologica che caratterizza il soggetto è l’angioedema ereditario, patologia rara per la quale è raccomandabile l’esecuzione di ogni tipo di trattamento odontoiatrico, anche minimamente invasivo, in una struttura ospedaliera. La diagnosi di angioedema ereditario di tipo I (ovvero con carenza sia quantitativa sia funzionale di C1-INH) è stata posta nel giugno 2011 presso il Servizio di Immunologia Clinica degli Ospedali Riuniti di Ancona e da allora la paziente è stata provvista di farmaci per la gestione degli attacchi acuti di angioedema.

Negli ultimi mesi  la  paziente  presen ta attacchi ricorrenti (2-3 al mese) con prevalente interessamento del tessuto sottocutaneo e a localizzazione facciale. Da sottolineare è la relazione tra la presenza di infezioni a livello del cavo orale e la ricorrenza degli attacchi, l’ultimo dei quali (marzo 2012) ha coinvolto il laringe ed è stato gestito in Pronto Soccorso con 1.500 U di inibitore umano della C1esterasi Berinert-P® (CSL Behring SpA, Milano) in infusione endovenosa. Pertanto si decide di intervenire a livello del cavo orale per eliminare i foci infettivi, probabili trigger degli attacchi acuti di angioedema.

Anamnesi patologica prossima odontoiatrica

La paziente lamenta una sintomatologia caratterizzata da dolore di tipo persistente riferito al mascellare superiore sinistro e alla zona mandibolare posteriore bilaterale.

Esame obiettivo

Durante l’effettuazione dell’esame extraorale, la paziente, all’ispezione, non mostra anomalie evidenti. Alla palpazione si può apprezzare leggera linfoadenomegalia bilaterale sottomandibolare e laterocervicale, con linfonodi mobili e dolenti sui piani superficiale e profondo.

L’ispezione del cavo orale mostra la presenza di recessioni e infiammazione gengivale localizzate, in particolare, ai settori posteriori mandibolari e mascellari. L’igiene orale della paziente è insufficiente, con evidenti accumuli di placca e tartaro. Il sondaggio parodontale delle zone parodontopatiche rivela tasche multiple di varia profondità a carico di 1.6, 1.7, 2.6, 2.7, 3.7, 3.8 e 4.7. Ulteriore elemento di rilevanza è il malposizionamento di 2.8 e 4.8 che, per una corretta diagnosi, suggeriscono l’esecuzione di un’ulteriore indagine radiografica (fig. 1).

Diagnosi

La paziente mostra esiti di parodontopatia cronica generalizzata, localizzati in particolare a livello degli elementi diatorici dei quattro quadranti, e disodontiasi a carico di 2.8 e degli ottavi mandibolari. A causa del 2.8 sede di disodontiasi, della presenza di tasche parodontali con interessamento della forca e del grado di mobilità degli elementi non è consigliabile l’esecuzione di curettage/levigatura radicolare a cielo coperto/aperto, di interventi conservativi o di ortodonzia correttiva. Questa particolare condizione comporta, come unico trattamento possibile, l’estrazione degli elementi in ambiente protetto.

PIANIFICAZIONE DEL TRATTAMENTO

La concomitante presenza di sindrome ansiosa e di angioedema ereditario precludono il trattamento in ambiente ambulatoriale e impongono l’esecuzione dell’intervento con l’assistenza anestesiologica necessaria sia al monitoraggio dei parametri vitali durante l’esecuzione della sedazione sia alla gestione di eventuali complicanze. L’équipe medica si è avvalsa dell’utilizzo di anestesia locale in sedazione cosciente, evitando l’anestesia generale, per prevenire il rischio di edema della glottide da microtraumi laringei – evenienza non rara nei soggetti affetti da angioedema ereditario – dovuti all’intubazione tracheale. La paziente ha effettuato terapia profilattica a breve termine per l’angioedema ereditario con danazolo, 400 mg/die, iniziata 5 giorni prima dell’intervento, e con Berinert-P® 1.500 U in infusione endovenosa 1 ora prima dell’intervento.

TRATTAMENTO

L’esecuzione dell’intervento di estrazioni multiple di elementi dentari avviene in sala operatoria (blocco operatorio degli Ospedali Riuniti di Ancona,  Unità di Odontostomatologia Chirurgica e Speciale). La sedazione si ottiene somministrando una benzodiazepina (midazolam, 2 mg in infusione endovenosa). La paziente rimane rispondente a ordini semplici e senza soppressione dei riflessi laringofaringei di difesa. Dopo l’esecuzione dell’anestesia locale con carbocaina senza vasocostrittore si procede alla lussazione con leve di 1.7, 1.6, 2.6, 2.7, 2.8, 3.7, 3.8, 4.7 e 4.8 e alla loro successiva estrazione con pinze chirurgiche. Si procede poi alla revisione degli alveoli dentari con cucchiaio chirurgico di Lucas e al controllo dell’emorragia ed emostasi con sutura a punti staccati, eseguita con filo in seta 3.0. Al  termine  dell’intervento  si  prescrive una terapia medica antibiotica con claritromicina (Klacid® compresse 500 mg, Abbott Srl, San Donato Milanese),   1 compressa ogni 12 ore per 5 giorni e come terapia antinfiammatoria e antidolorifica, per il controllo dell’edema e del dolore postoperatorio, si prescrive un FANS (ketoprofene, OKi® buste 80 mg, Dompé SpA, L’Aquila) 1 busta dopo i pasti, fino a un massimo di 3-4 buste al dì, al bisogno. Il giorno seguente alla visita la paziente non mostra segni di complicanze postoperatorie inerenti l’intervento chirurgico né tanto meno il quadro patologico di angioedema ereditario e viene dimessa. A distanza di 7 giorni dalla data di dimissione si effettuano la visita di controllo e la rimozione dei punti di sutura. La paziente non mostra alcun segno di complicanza (figg. 2 e 3).

DISCUSSIONE

L’esecuzione di procedure odontoiatriche anche minimamente invasive in pazienti affetti da angioedema ereditario sono da considerarsi un fattore di rischio per l’insorgenza di un attacco acuto di tale patologia. L’evenienza di edema della laringe è la complicanza più grave e difficilmente gestibile all’interno dello studio odontoiatrico. Queste considerazioni dovrebbero indurre la stesura e l’approvazione di linee guida per il management del paziente affetto da angioedema ereditario che possano indicare all’operatore l’adozione di opportune misure precauzionali. La pianificazione di un trattamento adeguato rappresenta il momento più importante nella gestione di un paziente affetto da angioedema ereditario. Un management ideale prevede la presenza di almeno un operatore in grado  di monitorare costantemente i parametri vitali del paziente a rischio e, in caso di necessità, effettuare manovre di rianimazione avanzata durante l’intervento. Inoltre, dalla valutazione dell’aspetto psicologico di un paziente affetto da tale patologia, non è raro riscontrare sindromi ansiose dovute alla consapevolezza che la manipolazione del cavo orale potrebbe rappresentare la causa scatenante di edema laringeo.

Di conseguenza sarebbe consigliabile avvalersi della consulenza di un medico anestesista sia per la gestione dell’ansia – eventuale sedazione cosciente – sia per il monitoraggio dei parametri vitali del paziente. Al fine di minimizzare i rischi legati alla gestione dei pazienti affetti da angioedema ereditario è inoltre importante, da parte del medico immunologo, la prescrizione di una terapia farmacologica pre e postintervento, conforme ai dati presenti in letteratura. È consigliabile effettuare una profilassi a breve termine per angioedema ereditario con un inibitore umano della C1-esterasi, 20 U/kg in infusione endovenosa 1 ora prima dell’intervento, o con danazolo, da 5 giorni pri ma a 3 giorni dopo l’intervento, fino a 600 mg/die, per os. In caso di attacco acuto è necessario disporre dell’inibitore umano della C1-esterasi, somministrabile per via endovenosa, unico farmaco efficace in tale evenienza. È infine necessaria una sorveglianza del paziente nelle prime 24 ore, dato che le complicanze dell’angioedema ereditario si verificano con maggiore frequenza a tale distanza di tempo.

CONCLUSIONI

La gestione di un paziente affetto da angioedema ereditario, che si esplica nella pianificazione di un corretto piano di trattamento, non può prescindere dall’indagine anamnestica.

L’angioedema ereditario, essendo una patologia rara (in Italia si stima una prevalenza di 1/50.000 abitanti), potrebbe comportare problemi di diagnosi differenziale. Gli attacchi acuti di angioedema ereditario, e in particolare l’edema della glottide, in assenza di un’accurata anamnesi, potrebbero essere facilmente confusi con episodi di anafilassi, evenienza ben più comune in campo odontostomatologico. In questo caso la terapia medica prevede la somministrazione di farmaci che risultano completamente inefficaci nella gestione di un attacco acuto di angioedema ereditario, con una prognosi quoad vitam per il paziente.

La non corretta gestione della complicanza deriva da una deficienza anamnestica che impedisce all’odontoiatra di inquadrare il soggetto affetto da angioedema ereditario come paziente a rischio, con conseguenze sia cliniche sia medicolegali.

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