I disordini del gusto indotti da farmaci

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Per favorire l’aderenza terapeutica del paziente ai trattamenti farmacologici, è opportuno che il medico conosca i possibili effetti avversi dei farmaci stessi.

Purtroppo, la mancanza di studi empirici compromette ampiamente la reale comprensione della natura, dell’incidenza e della prevalenza dei disturbi chemiosensoriali relativi al farmaco, per cui è sempre più importante che il medico venga sensibilizzato alla segnalazione delle reazioni avverse a farmaco relative a disturbi del gusto.
In questa revisione (Drug Safety 2008; 31: 199-215) vengono analizzate le classi di farmaci maggiormente implicate nell’effetto avverso sul gusto e vengono fornite alcune indicazioni relative alla gestione di tale effetto avverso.

Almeno il 90% delle viste ambulatoriali dei medici esita in una prescrizione di farmaco [1,2]. I farmaci prescritti, così come molti farmaci da banco, vitamine, minerali e prodotti a base di erbe, possono produrre disturbi chemiosensoriali, oltre ad eventi avversi per la salute orale [3]. Secondo la Physician’s Desk Reference (PDR) [4], centinaia di farmaci prescritti producono tali disturbi, sia alterando l’acutezza (ad es. riducendo la sensibilità) sia producendo distorsioni percettive.
I disordini del gusto e dell’odorato possono influenzare negativamente l’appetito, l’introito di cibo, la qualità della vita, lo stato emozionale e, cosa più importante, l’aderenza alla terapia medica.
I limitati dati disponibili suggeriscono che i disturbi chemiosensoriali avvengono in maniera sproporzionata negli anziani. I pazienti di età >65 anni comprendono il 13% della popolazione, consumano approssimativamente un terzo di tutti i farmaci prescritti, con la polifarmacia che rappresenta la norma [2,5].
In uno studio di 1163 pazienti seguiti nella Oral Health: San Antonio Longitudinal Study of Aging, il 33% ha riportato alterazioni del gusto relative a farmaci e il 57% la presenza di secchezza della bocca [6]. In 4163 pazienti esaminati nel Piedmont Health Survey of the Elderly, l’11% ha riportato modificazioni del gusto e il 56% secchezza della bocca [6].

Al di là di questi report, la reale incidenza e prevalenza dei disturbi chemiosensoriali resta poco chiara. Il che deriva da una serie di fattori, che includono:

la mancanza di uniformità con la quale i disturbi chemiosensoriali vengono descritti e riportati;
scarse o nulle misurazioni quantitative o documentazioni cliniche per confermare i disturbi chemiosensoriali;
la incapacità di distinguere tra effetti chemiosensoriali e potenziali interazioni, tra condizioni mediche sottostanti e farmaci usati per trattarle;
la variabilità nelle dosi e nella durata dei trattamenti farmacologici;
la mancanza di dati paziente-specifici che possono alterare la funzione chemio-sensoriale di base, quali età, peso corporeo, dieta, fattori genetici, condizioni mediche di comorbidità e l’uso concomitante di vari farmaci;
la incapacità di tener conto di risoluzioni spontanee della disfunzione – risoluzioni che possono essere elevate per alcune classi di farmaci.
Sfortunatamente, un’informazione specifica riguardante i disturbi chemio-sensoriali indotti da farmaci è spesso limitata a isolati case report, su riviste specializzate, anche dopo tre anni dalla sospensione del farmaco.
E’ importante enfatizzare che i medici fanno comunemente l’errore di accettare quanto il paziente riporta circa la perdita chemio-sensoriale senza una verifica quantitativa, nonostante la facile disponibilità di test che possono raggiungere questo scopo [7,8]. Questo tipo di verifica ha un valore critico, poichè molti pazienti non riescono a valutare accuratamente il grado della loro disfunzione, ed i medici e i pazienti nello stesso modo attribuiscono erroneamente la perdita di alcuni sapori quali cioccolato, limone, salsa di carne e fragola alla disfunzione del gusto [9]. Infatti, queste perdite riflettono la ridotta stimolazione dei recettori olfattivi per via retronasale [10]. La vera perdita del gusto si ripercuote su sensazioni recettori-gusto-mediate quali dolce, acido, amaro, salato, umami (ad es. sensazioni da monosodio glutammato) e forse tipo gesso (ad es. sali di calcio), metallico (ad es. ferro e sali metallici) e oleoso.
Questa revisione focalizza le più importanti classi di farmaci associate con disturbi del gusto chiaramente definiti come un evento avverso.
L’ampiezza di farmaci associati a disturbi chemiosensoriali è enorme, come mostrato nella tabella I. Comunque, l’evidenza di questo coinvolgimento è altamente variabile, ed un numero di categorie descrittive non distingue tra perdita sensoriale, che può essere quantificata, e distorsioni o allucinazioni del gusto, che non sono facilmente quantificabili. Per esempio, la maggior parte dei farmaci è in lista nel PDR [4] ed in altre fonti autorevoli [11] come causa di “alterazioni del gusto” senza la definizione della natura di queste alterazioni.
Si ricorda però che sospendere semplicemente un farmaco non è sempre una decisione facile, specialmente quando ci si confronta con certe condizioni di vita instabili e minacciose quali epilessia, cancro e infezioni.

Tabella. Farmaci che alterano l’odorato e/o il gusto

Classe di farmaco

Farmaco

Antiansia

Alprazolam, buspirone, flurazepam

Antibiotici

Ampicillina, azitromicina, ciprofloxacina, claritromicina, enoxacina, etambutolo, metronidazolo, ofloxacina, sulfametossazolo, ticarcillina, tetraciclina

Antidepressivi

Amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina

Antiepilettici

Carbamazepina, fenitoina, topiramato

Antifungini

Griseofulvina, terbinafina

Antistaminici e decongestionanti

Clorfenamina, loratadina, pseudoefedrina

Antipertensivi e farmaci cardiaci

Acetazolamide, amiodarone, amiloride, bepridil, betaxololo, captopril, diltiazem, nalapril, idroclorotiazide, losartan, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, propafenone, ropranololo, spironolattone, tocai

Antinfiammatori

Auranofina, beclometasone, budesonide, colchicina, desametasone, flunisolide, fluticasone propionato, sali d’oro, penicillamina

Farmaci Antimania

Litio

Antiemicranici

Diidroergotamina mesilato, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan

Antineoplastici

Cisplatino, carboplatino, ciclofosfamide, doxorubicina, fluorouracile, levamisolo, metotrexato, tegafur, vincristina

Antiparkinson

Anticolinergici, levodopa

Antipsicotici

Clozapina, trifluoperazina

Antivirali

Aciclovir, amantadina, ganciclovir, interferone, pirodavir, oseltamivir, zalcitabina

Broncodilatatori

Bitolterolo, pirbuterolo

Stimolanti SNC

Amfetamina, dexamfetamina, metilfenidato

Ipnotici

Eszopiclone, zolpidem

Ipolipemizzanti

Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina

Miorilassanti

Baclofene, dantrolene

Enzimi Pancreatici

Pancreolipasi

Farmaci per smettere di fumare

Nicotina

Farmaci che agiscono sulla tiroide

Carbimazolo, levotiroxina sodica e relativi composti, propiltiouracile, tiamazolo

L’evidenza del coinvolgimento di molti di questi farmaci nei disturbi chemiosensoriali deriva dal Physician’s Desk Reference [ 4 ]

1. Antimicrobici

1.1 Antibatterici
Sebbene sia noto da tempo che un certo numero di antibatterici ha la potenzialità di alterare il gusto, le loro relative influenze sul gusto e sull’odorato sono state raramente stabilite in maniera empirica [12]. Un’eccezione deriva da un recente report di un caso in cui la griseofulvina ha prodotto una perdita del gusto per tutti i cibi e sapori, sebbene non sia stato somministrato nessun test per l’odorato e il gusto. [13] La potenzialità degli antibiotici per uso routinario di alterare la normale flora orale, gastrica e intestinale è significativa e può portare ad infezioni sovrapposte (ad es. carie, candidosi) e malattie periodontali che possono influenzare la funzione del gusto in maniera avversa.[3,14] Il sovrauso di antibatterici può anche condurre a resistenza e ad ulteriori complicanze di trattamento.
Molti antibatterici hanno un sapore amaro, metallico e/o acido alle concentrazioni che si verificano nelle secrezioni salivari, implicando un’influenza diretta sul gusto.[15,16] Il metronidazolo è ben conosciuto per produrre un sapore metallico che può influire sull’aderenza del paziente al trattamento. Studi empirici indicano che, ad eccezione delle pirimidine (ad es., pirimetamina e trimetoprim), molti antibatterici modificano il sapore del sodio, del potassio e/o dei sali di calcio, quando applicati localmente sulla lingua. L’ampicillina e la pentamidina, per esempio, riducono la percezione del cloruro di sodio; la tetraciclina, la pentamidina e l’etambutolo riducono la percezione del cloruro di potassio e l’ampicillina, la pentamidina, l’aciclovir, l’etambutolo e il sulfametossazolo riducono la percezione del cloruro di calcio.[16]
E’ generalmente assunto che gli antimicrobici accedano alle secrezioni nasali e salivari dalla circolazione generale. La concentrazione del fluorchinolone enoxacina, un farmaco che induce alterazioni sia del gusto che dell’odorato, ha un tempo di dimezzamento più alto nelle secrezioni nasali che nel plasma.[16] L’iniezione intravenosa di pentamidina produce, in alcune persone, una sensazione immediata amara o metallica, possibilmente per una diretta stimolazione dei recettori del gusto per via ematica o attraverso la saliva.
E’ interessante il fatto che il sapore degli antibatterici può essere influenzato dal mezzo nel quale sono ingeriti. Infatti, alcuni antibatterici assunti insieme a cibi aciduli o sospesi in bevande acidule hanno un sapore più amaro di quando sono assunti con l’acqua. La qual cosa riflette il fatto che questi farmaci si sciolgono più rapidamente in condizioni acide e la loro amarezza non è modificata da additivi dolci.[15]

1.2 Antifungini
Forse il caso più documentato di agenti antifungini che influenzano la funzione del gusto è quello della terbinafina, un farmaco introdotto nel 1991. In un trial clinico, la terbinafina ha prodotto eventi avversi nel 2.8% di 465 pazienti che avevano ricevuto il farmaco a paragone dello 0.7% di 137 pazienti che avevano ricevuto il placebo.[4]
Nel primo caso riportato, una donna di 46 anni ha progressivamente perso la funzione del gusto dopo aver assunto terbinafina (250 mg/die) per un’infezione di lunga durata da Trichophyton rubrum alle unghie dei piedi.[17] La perdita del gusto era stata osservata per la prima volta circa sei settimane dopo l’inizio della terapia con il farmaco ed ha seguito una precisa progressione, con la scomparsa iniziale del sapore salato e amaro, seguita da quella del dolce e dell’acido. Dopo la sospensione del farmaco, le sensazioni sono ricomparse nello stesso ordine con il quale erano scomparse, con il soggettivo recupero della sensazione del dolce dopo circa 5 settimane. Successivamente si sono avuti report simili, la maggior parte dei quali indicava un recupero alcuni mesi dopo la sospensione del farmaco.[18,19] In uno di questi report, la disfunzione del gusto non si è risolta completamente ancora tre anni dopo l’assunzione del farmaco.[19]
Nell’unico studio teso a valutare quantitativamente la funzione del gusto e dell’odorato in pazienti che lamentavano disturbi del gusto relative a terbinafina (250 mg/die), la funzione olfattiva era normale.[20] Invece, la funzione del gusto era anormale in tutti i sei pazienti valutati (tre maschi e tre femmine non-fumatori; di età tra i 44 e gli 83 anni). Relativamente ai controlli di confronto normali, la percezione dell’acido (acido citrico) e dell’amaro (caffeina) era alterata più seriamente di quella del dolce (saccarosio) e del salato (cloruro di sodio), come misurato da un test di scelta forzata di identificazione del gusto (forced-choice taste-identification test). Una correlazione non significativamente positiva era presente tra le misure del test e la durata del tempo trascorso fino alla sospensione della terapia (Pearson r = 0.52; p = 0.29).
I problemi di gusto relativi alla terbinafina sembrano essere più comuni nei pazienti anziani e in pazienti con più basso indice di massa corporea. In uno studio caso-controllo, 87 casi di perdita del gusto indotta da terbinafina autoriportati e 362 pazienti-controllo che non avevano riportato alcuna perdita del gusto, erano stati identificati da una lista di prescrizioni in farmacia.[21] Il periodo medio di latenza tra la prima assunzione di terbinafina e la perdita del gusto riportata nei casi era di 35 giorni. Il soggettivo ripristino della funzione in genere avveniva in 4 mesi dalla sospensione del farmaco. I casi avevano un’età significativamente più avanzata rispetto ai controlli e un indice media di massa corporea più basso (BMI). Il rischio di perdita del gusto in pazienti di età ≥55 anni con un BMI <21 kg/m2 era 12.8 volte più elevato rispetto ai pazienti di età <35 anni.
Poichè la terbinafina è altamente lipofila, la associazione tra BMI più basso e rischio maggiore di perdita del gusto relative a terbinafina potrebbe essere dovuta a maggiori e più pericolose concentrazioni di farmaco. I pazienti anziani possono essere più vulnerabili alle alterazioni del gusto relative a farmaco dei soggetti giovani perchè hanno vie afferenti del gusto più scarse o meno funzionanti.[22]
Pertanto, il danno proporzionale di queste vie afferenti potrebbe esitare in un maggiore deficit funzionale. Come altre allilamine, la terbinafina inibisce la biosintesi dell’ergosterolo attraverso l’inibizione della squalene epossidasi. [23] La squalene epossidasi è un elemento della sintesi fungina degli steroli , via essenziale per la formazione di steroli necessaria per le membrane cellulare fungina. Poiché la squalene epossidasi catalizza il secondo passo, che è probabilmente quello limitante, nella biosintesi del colesterolo dal famesil pirofosfato e poiché i farmaci che abbassano il colesterolo come la atorvastatina inducono disturbi del gusto negli uomini[24], è concepibile che la terbinafina alteri la struttura o la funzione cellulare dei neuroni relativi al gusto attraverso la via del colesterolo. Alcuni hanno ipotizzato che gli eventi avversi relativi al gusto associati alla terbinafina riflettano la inibizione degli enzimi del citocromo P450 a livello dei recettori.[17]
A favore dell’idea che gli effetti della terbinafina avvengano a livello delle vie afferenti gustative vi sono due osservazioni: (i) questo farmaco sembra produrre le più significative alterazioni nella percezione del sapore acido e di quello amaro piuttosto che di quello dolce o salato; e (ii) sono presenti nel nervo della corda del timpano dei primati molte più fibre per lo zucchero e il cloruro di sodio di quante non ve ne siano per l’acido citrico e la caffeina.[25]

1.3 Antivirali
Come con certi antibatterici, alcuni agenti antivirali hanno determinato effetti avversi relativi al gusto, spesso descritti come amaro. Per esempio, gli inibitori della proteasi, che sono largamente usati nel trattamento dell’HIV e dell’AIDS, mostrano tali effetti avversi, e sembrano modificare negativamente la percezione di altre componenti del gusto. Le terapie antiretrovirali molto attive (HAARTs) producono un’alta incidenza di alterazione del gusto in adulti HIV-positivi, incluso un retrogusto oleoso.[26,27]
Almeno due dei quattro farmaci antivirali commercializzati contro l’influenza negli USA, l’amantadina e l’olsetamivir, sono stati associati a dare sapore amaro in sospensione orale, con l’amantadina che è la più amara.[15] Come con gli antibatterici, l’amarezza si incrementa quando il mezzo nel quale sono disciolti è più acido.[15] Il cattivo gusto dell’aciclovir è alla base della scarsa aderenza da parte dei bambini, per i quali le tavolette devono essere schiacciate per essere ingerite, a causa del loro peso.[28] Si dovrebbe sottolineare che l’aciclovir è comunemente usato per trattare la paralisi di Bell, una condizione medica con un diretto effetto avverso sulla funzione del gusto sul lato della lingua omolaterale alla debolezza facciale.[14]
Alcune preparazioni anti-rinovirus per applicazione spray intranasale sono state associate a spiacevoli gusti transitori.[29,30] Per esempio, l’introduzione intranasale di pirodavir, un agente antipicomavirus che lega il capside, ha indotto un gusto spiacevole nel 59% di 66 pazienti a paragone con il 27% di 65 pazienti che avevano ricevuto il solo componente carrier.[29] Le sensazioni di gusto, che sono state riportate essere di intensità media, in genere iniziavano 4-15 minuti dopo l’applicazione dello spray nasale e finivano in meno di 1 ora, tipicamente in meno di 5 minuti. Questo pattern temporale suggerisce che gli effetti sono probabilmente locali e correlati al movimento del farmaco nelle secrezioni nasali attraverso la faringe nasale ai recettori del gusto.

Recentemente il maribavir, un membro di una nuova classe di antivirali, benzimidazolo ribosidi, è stato sottoposto a trial clinici. Nella fase I del trial, questo farmaco è stato somministrato a dosi crescenti a pazienti infettati dai tipi dal 13 al 17 HIV in un protocollo in doppio cieco.[31] I soli effetti avversi significativi sono stati disturbi del gusto (83%) e mal di testa (53%). Il disturbo del gusto, la cui intensità era dose correlata, era caratterizzato da una amara, metallica, chimica o “alterata sensazione di gusto orale”, e poteva essere determinata dalla secrezione salivare del farmaco e dalla sua azione sui recettori del gusto dopo l’assorbimento sistemico.
Le pastiglie di zinco orale sono state a lungo vendute come prodotto da banco per ridurre la durata e mitigare i sintomi del raffreddore comune. Alcuni studi hanno riportato che queste pastiglie producono cattive sensazioni di gusto.[32,33] Per esempio, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato versus placebo, ha dimostrato che le cattive sensazioni di gusto erano state riportate dall’80% del gruppo zinco e da solo il 30% del gruppo placebo (p < 0.001).[34] Fu anche notato un retrogusto, con il 41% di quelli che ricevevano zinco e il 6% di quelli che ricevevano placebo che hanno riportato il retrogusto come da moderato a severo. Un medio retrogusto era stato notato dal 45% del gruppo zinco paragonato al 24% del gruppo placebo. Mentre le pastiglie di zinco possono influenzare in maniera avversa la funzione del gusto, la carenza di zinco aumenta, come riportato, i sintomi di ipogeusia e xerostomia in casi di carenza di zinco.[35]

2. Antiproliferativi ed Antimetaboliti
I chemioterapici possono condurre alla distruzione dei recettori olfattivi e gustativi e i pazienti che si sottopongono a questi tipi di terapie sono a rischio di danno delle funzioni chemiosensoriali. Sebbene gli elementi recettoriali possano essere rigenerati dalle cellule basali (staminali)[36-38], se gli antiproliferativi alterano la popolazione di cellule staminali, può accadere che si verifichi un danno permanente. Comunemente i farmaci coinvolti includono il cisplatino, il carboplatino, la ciclofosfamide, la doxorubicina, il fluorouracile, il levamisolo e il metotrexato. I farmaci antineoplastici che interferiscono con la funzione cellulare incorporando sia il DNA che l’ RNA (nucleotidi purinici e pirimidinici) sono detti antimetaboliti.
L’antimetabolita tegafur è comunemente associato ad alterazioni del gusto. Se il gusto in se sia il fattore alterato non è chiaro, poichè questo farmaco produce disfunzioni olfattive e severe degenerazioni della mucosa olfattiva, che influenzano un ambito di tipi cellulari che includono le cellule dei recettori olfattivi. [39] L’infusione iniziale di una serie di antiproliferativi può dare come esito un immediato sapore amaro, così come alterazioni di gusto che possono continuare per mesi, in alcuni casi riflettendo il passaggio diretto del farmaco nella saliva.[40] In uno studio sul cisplatino, il 77% dei 284 pazienti infusi ha sviluppato un gusto metallico che è terminato da poche ore fino a 3 settimane. [41] L’immunosoppressione secondaria alla chemioterapia può portare anche alla candidosi, così come ad una serie di altri problemi che includono il sanguinamento orale e la malattia dentaria che possono ulteriormente compromettere la funzione e contribuire alla disgeusia. [42]
Ageusia è stata recentemente riportata in un paziente con mieloma multiplo che aveva ricevuto doxorubicina liposomiale pegilata. [43] Quest’uomo di 67 anni con una storia di ipertensione arteriosa e persistente blocco di branca sinistro era stato trattato inizialmente con ciclofosfamide 200 mg/m2 (per 1-4 giorni), con doxorubicina liposomiale pegilata 20 mg/m2 (per 1 giorno) e con desametasone 40 mg (per 1-4 giorni) [CLAD]. Il trattamento era stato seguito da terapia ad alte dosi di melfalan e da trapianto autologo di cellule staminali periferiche. La malattia era recidivata 18 mesi più tardi e si era sviluppata insufficienza renale. Il paziente venne di nuovo trattato con il protocollo CLAD. Dopo il primo ciclo, si verificò ageusia pressoché completa, insieme a perdita di peso e severa depressione. Fu continuata la chemioterapia, ma la doxorubicina liposomiale pegilata fu sostituita con doxorubicina convenzionale. Nell’arco di 12 settimane dalla sospensione della doxorubicina liposomiale pegilata la funzione del gusto del paziente ritornò normale. Gli autori concludono che esiste una probabile connessione tra ageusia reversibile e l’uso della doxorubicina in liposoma pegilato.

3. Farmaci Antitiroidei
Era noto fin dal 1950 che il tiamazolo influenza negativamente la capacità gustativa. Nel primo report di questo fenomeno, Hallman e Hurst [44] hanno descritto il caso di un paziente che, dopo 4 settimane dall’inizio di una dose di 40 mg di tiamazolo, ha perso la sua abilità ad identificare i sapori del dolce, dell’acido, dell’amaro e del salato. La funzione del gusto era ritornata normale 3 settimane dopo la sospensione della terapia.
I pazienti ipotiroidei che ricevono farmaci sostitutivi della funzione tiroidea hanno più probabilità di sviluppare alterazioni del gusto rispetto ai pazienti non ipotiroidei. [9] Non è chiaro quanto il ruolo relativo dei farmaci, il problema tiroideo sottostante ed altri fattori incidano in queste individuali reazioni alla terapia sostitutiva con tiroxina ed alcuni di questi pazienti realmente rispondono meglio al test di identificazione del gusto e percepiscono meglio l’intensità rispetto a pazienti non ipotiroidei.[9] Studi recenti che hanno impiegato stimoli di gusto più localizzati per la lingua hanno riportato che i pazienti ipotiroidei hanno mostrato soglie più elevate agli stimoli di gusto, maggiormente a quelli del gusto amaro, e che la terapia sostitutiva con tiroxina fa ritornare le soglie normali.[45]
Le influenze delle tiamidi non sono confinate al gusto. Anzi, il carbimazolo e il tiamazolo infliggono danni significativi alla mucosa olfattiva dei ratti, alterando di alcuni gradi la loro abilità di odorato. [46-48] Tuttavia, non viene indotta anosmia.[47] L’ipotiroidismo indotto nei ratti dalla somministrazione di propiltiouracile altera le preferenze degli stimoli di gusto salato, acido e amaro, ma non per quelli del dolce, dando come risultato un aumentato introito di queste sostanze. La sensibilità, di per se, non sembra essere alterata.[49]

4. Farmaci Cardiovascolari
Quasi tutte le classi di farmaci cardiovascolari sono state associate ad alterazione del gusto, includendo agenti ipolipemizzanti, stimolanti adrenergici, antagonisti dei recettori α- e β-adrenergici, ACE inibitori, antagonisti dell’angiotensina II, calcio antagonisti, antiaritmici di gruppo I-IV, combinazioni di diuretici e vasodilatatori coronarici. Infatti, più di un terzo di tutti gli attuali farmaci antipertensivi hanno effetti avversi relativi al gusto.[24]

4.1 ACE Inibitori
Gli ACE inibitori rappresentano la maggior parte dei comuni farmaci antipertensivi che hanno effetti avversi chemiosensoriali, soprattutto di tipo gustativo. Il 70% degli ACE inbitori elencati nel PDR[4] è associato ad alterate percezioni di gusto.[24] Quando combinati con i calcio antagonisti, o con i diuretici, 11 su 17 (65%) ACE inibitori sono associati con disturbi del gusto.[24]
Il captopril, il primo ACE inibitore attivo per via orale, è stato introdotto nel 1977. Questo farmaco genera più frequenti disturbi di ageusia e disgeusia di altri farmaci di questa classe. [50] Il captopril può far percepire salati i cibi dolci e può produrre un persistente sapore in bocca amaro o salato. In uno studio, è stato osservato che questo farmaco ha ridotto l’intensità percettiva dello zucchero e del cloruro di potassio. [51] Gli effetti del captopril sono dose-correlati, con report di disturbi che aumentano dall’1.6% al dosaggio di <150 mg/die al 7.3% al dosaggio di >150 mg/die.[52] Sebbene il gruppo sulfidrilico, che è presente nel captopril ma assente nella maggior parte degli altri ACE inibitori, possa contribuire a questo effetto avverso, gli ACE inibitori che non contengono il gruppo sulfidrilico, come l’enalapril, possono anche produrre effetti avversi chemiosensoriali simili, anche se con frequenza di gran lunga inferiore. [53]
In alcuni casi, le alterazioni di gusto attribuite al captopril e agli altri ACE inibitori sono reversibili, scomparendo pochi mesi dopo l’inizio della terapia. Nella maggior parte dei casi, la sospensione dl farmaco inverte il deficit del gusto. Grosskopf e coll.[54] descrivono un paziente con nausea ed alterazione del gusto da captopril. In 48 ore dalla sospensione del farmaco, la nausea finisce e la funzione soggettiva di gusto ritorna normale. McNeil e coll.[55] hanno riportato che 3 di 16 pazienti trattati con capropril che avevano riportato di avere perdita della funzione gustativa avevano recuperato la funzione perduta in 2 settimane dalla sospensione del farmaco.
In termini di effetti avversi, i pazienti possono rispondere differentemente ai farmaci della classe degli ACE inibitori. Per esempio, un case report descrive una donna di 66 anni che aveva il comune effetto avverso della tosse mentre assumeva quinapril. Ebbene, due settimane dopo essere passata all’enalapril, sviluppò una severa ageusia.[56]

4.2 Antagonisti dell’Angiotensina II
Gli antagonisti dell’ angiotensina agiscono tramite il blocco dei recettori dell’angiotensina stessa. Il losartan, il più usato di questi farmaci, è stato associato ad ageusia e disgeusia.[57,58] Sebbene il losartan abbia efficacia terapeutica simile agli ACE inibitori, sembra avereun minor numero di effetti avversi, che verosimilmente rispecchiano un mancato incremento della bradichinina secondario al suo uso.[59,60]

4.3 Ipolipemizzanti
Effetti avversi chemiosensoriali sono stati notati nel PDR[4] per sette dei dieci farmaci ipolipemizzanti di uso clinico corrente. ‘Gusto alterato’ è stato definito un effetto avverso per tutti e sei gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (‘statine’), e disgeusia, ageusia e paraosmia sono elencati come effetti avversi addizionali per una parte di questi farmaci. In uno studio controllato verso placebo dell’atorvastatina, sono stati segnalati effetti avversi di gusto alterato, parosmia e ageusia. [4] Effetti avversi simili sono stati notati in trials clinici con cerivastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina e simvastatina.

4.4 Calcio Antagonisti
Più della metà dei calcioantagonisti di uso clinico corrente è stato implicato, soprattutto in case report, in disturbi del gusto e dell’odorato. I farmaci contenenti nifedipina, amlodipina, diltiazem, bepridil e nisoldipina sono stati tutti implicati per indurre disgeusia.[61]
In aggiunta agli effetti sul gusto, i calcioantagonisti in maniera variabile e imprevedibile arrecano disturbi gengivali e sono associati alla produzione di iperplasia gengivale nel 20-83% dei pazienti.[4,62] Se tali alterazioni gengivali possano indirettamente alterare il senso del gusto, ad es. attraverso la secrezione di essudato, non è ancora chiaro.

4.5 Diuretici
Vi è stata una ripresa dell’uso dei diuretici, poichè essi sono efficaci nel controllo pressorio ed un’incidenza relativamente bassa di effetti avversi.[63] Le influenze dei diuretici sul senso del gusto umano non sono chiare. Secondo uno studio riportato nel PDR, l’amiloride è associata con ‘cattivo gusto’ nell’ <1% di 607 pazienti valutati.[4] L’amiloride stessa ha un gusto amaro. Studi su animali suggeriscono che l’amiloride può bloccare i canali del sodio sulle cellule del gusto, suggerendo che tale sostanza può alterare il gusto di alcuni sali.[64,65] Invece studi psicofisici indicano che l’amiloride (100 µmol/L) posta sulla lingua per 5 minuti riduce l’intensità percettiva delle soluzioni di cloruro di sodio e di cloruro di litio, ma non quella del cloruro di potassio, nella maggior parte dei soggetti. [66] Comunque, i valori soglia sull’intera bocca dei pazienti che hanno assunto in maniera sistematica amiloride per un determinato periodo di tempo, suggeriscono la ipersensibilità e non la iposensibilità al cloruro di sodio. Coloro che hanno assunto amiloride hanno uno squilibrio tra stati di stimolazione e di adattamento.[67]I
I farmaci con proprietà di inibizione dell’anidrasi carbonica (ad es. acetazolamide) hanno i disturbi del gusto come effetto avverso prominente. [68] Restano poco chiari i meccanismi dell’influenza dell’acetazolamide sul gusto, sebbene siano note influenze di questo farmaco sulla bilancia elettrolitica, sulla produzione salivare, sull’equilibrio acido/basico nel siero e sulla funzione dei recettori dei neurotrasmettitori centrali.[69]

5. Corticosteroidi
I corticosteroidi hanno la abilità di alterare il sistema immunitario corporeo e di indurre candidosi orale, oltre a stomatiti, glossiti, sanguinamento orale e malattie dentarie. Tutti possono alterare o contribuire a disfunzioni del gusto. [70] Mitchell e Counselman [71] hanno esaminato le alterazioni del gusto associate a desametasone, prednisone e prednisolone usando volontari adulti. Il desametasone è stato preferito in tutte le categorie valutate, quali odorato, consistenza, gusto e retrogusto. Il prednisone (usato come farmaco brand) era il meno preferito, mentre le altre due preparazioni di corticosteroidi erano generiche, contrariamente al concetto che i farmaci brand sono sempre i preferiti. In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, crossover, di 95 pazienti per i quali sono state paragonate tre differenti preparazioni di corticosteroidi intranasali per la rinite allergica, è stato riscontrato che il triamcinolone acquoso dava minori irritazioni, minore odore intenso, un gusto medio e minore retrogusto del mometasone e del fluticasone proprionato. [72] Perciò, è chiaro che le preparazioni di corticosteroidi valutate essere uguali a tutti i livelli potrebbero non essere uguali in termini di gusto.[73]
E’ possibile che alte dosi o un lungo uso sistemico di corticosteroidi possano alterare il sistema del gusto indipendentemente dalla immunosoppressione, in particolare se questo è compromesso per altri motivi (ad es. come risultato dell’età). E’ noto, per esempio, che il desametasone potenzia la olfattotossicità indotta dall’uso sitemico dell’olfattotossina 3-metil indolo (3-MI) durante le prime due settimane, un effetto probabilmente dovuto, in parte, all’azione di induzione del desametasone sul citocromo P450 responsabile dell’attivazione metabolica 3-MI.[74] Non è noto se effetti simili possano accadere con il sistema del gusto.

6. Farmaci Psicoattivi
6.1 Antidepressivi
Un ampio numero di antidepressivi triciclici è associato a particolari sensazioni di gusto. I farmaci di questa classe includono amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina e nortriptilina. Alcuni di questi farmaci non solo hanno un loro gusto proprio, ma possono alterare l’intensità di altri gusti (come salato e dolce). [75] Per esempio, in uno studio di 34 soggetti, l’antidepressivo ampiamente usato amitriptilina era continuamente applicato sulla lingua. [76] Le sensazioni di tutte e quattro le tonalità di gusto erano alterate di un certo grado. Quando questo farmaco veniva applicato in maniera intermittente, era diminuito solo il gusto del salato.
Non si conoscono i motivi degli effetti sul gusto dell’amitriptilina, sebbene questo farmaco possa entrare nella lingua o nell’ambiente biochimico dei recettori del gusto attraverso la saliva o attraverso la via ematica della bocca. È possibile che blocchi i canali del sodio, del potassio e del calcio, così come alteri il metabolismo dei sistemi del secondo messaggero. Questo ed altri farmaci del gruppo dei triciclici hanno anche proprietà anticolinergiche che possono contribuire alle distorsioni della percezione del gusto. [77] La bocca secca è un classico effetto avverso degli anticolinergici.
Un’altra classe di antidepressivi, gli SSRI, è stata anche associata a disturbi del gusto, quali perdita e perversione del gusto. I farmaci di questa classe includono citalopram e fluoxetina, il secondo dei quali è stato anche associato a parosmia.[4,78] Non è noto se questa è una classificazione errata o un vero effetto avverso di un farmaco ampiamente usato.
Gli antidepressivi atipici, quali la venlafaxina, la duloxetina, la mirtazapina, il bupropione, il trazodone e il nefazodone, agiscono su molteplici recettori cerebrali oltre a quelli serotoninergici, senza attivare siti indesiderati quali quelli per l’istamina e l’acetilcolina. Il bupropione, un antidepressivo atipico, produce comunemente disturbi del gusto causando secchezza delle fauci. Jhonston e coll.[79] riportano che la secchezza della bocca è associata positivamente a concentrazioni significative di metaboliti del bupropione e in maniera inversa al peso del paziente.
Esiste la possibilità che gli antidepressivi possano alterare i problemi di gusto indotti da altri farmaci, come gli antibiotici. Per esempio, un case report descrive una donna di 84 anni che sviluppò gusto metallico dopo l’uso di levofloxacina per una infezione dell’orecchio. [80] La disgeusia persistette anche dopo la sospensione della levofloxacina, ma si risolse dopo che il suo farmaco antidepressivo fu cambiato dalla fluoxetina alla mirtazapina. Tuttavia, è probabile che la risoluzione della disgeusia fosse spontanea e che la sua apparente dipendenza dopo il cambio di farmaco fosse una pura coincidenza.

6.2 Farmaci Antiansia
Le benzodiazepine, i più comuni farmaci antiansia, sono ampiamente usate nella pratica clinica ai giorni nostri. In questa classe di farmaci vi sono il flurazepam e l’alprazolam, entrambi riportati quali causa di disgeusia.[4,81] Tuttavia, vi è evidenza che le benzodiazepine possono incrementare la percezione della dolcezza di alcuni cibi.[82,83] Inoltre, si sarebbe notato che i disturbi olfattivi e gustativi sotto forma di allucinazioni/aure possono avvenire come un semplice fenomeno di crisi parziale e, nei casi in cui i disturbi chemiosensoriali sono legati a crisi, le benzodiazepine possono essere di aiuto.

6.3 Antipsicotici
L’aloperidolo, un butirrofenone e farmaco prototipo tradizionale dei farmaci antipsicotici, è stato implicato in report di severi disturbi del gusto, così come la trifluperazina. [75]
Gli antipsicotici atipici hanno ampiamente rimpiazzato gli antipsicotici tradizionali nella gestione delle condizioni psicotiche contraddistinte da sintomi positivi (produttivi). L’olanzapina, prototipo in questa classe, è stata associata a disgeusia.[84] Il risperidone, altro comune antipsicotico, è stato associato a disgeusia per l’amaro.[85]

6.4 Antimania/Stabilizzatori dell’umore
Secondo alcuni report, il litio, il principale farmaco per il trattamento del disturbo bipolare, può portare distorte sensazioni di gusto. [86,87] Tuttavia, non è chiaro se tali effetti siano di tipo gustativo, olfattivo o entrambi. Duffield, [88] nel primo case report di questo fenomeno, ha descritto un fisico di 50 anni che iniziò, dopo pochi giorni dall’assunzione di carbonato di litio (250 mg tre volte al giorno), a notare che certi cibi presentavano un gusto strano e spiacevole. Come notò questo paziente, il primo ad essere alterato era stato il burro, poi il sedano; entrambi avevano un forte aroma più sgradevole di qualsiasi altra cosa avesse avuto esperienza. Il ‘nuovo’ aroma sembrava come superimposto sul sapore originale ed era lo stesso per entrambi gli alimenti. Il sedano cotto aveva associato anche un forte odore, che egli trovò quantomeno spiacevole, mentre altri vegetali avevano sapore ed odore normali.
Questo fenomeno fu successivamente osservato da altri ed accade approssimativamente nel 5% di un gruppo di 450 pazienti trattati con questo farmaco. [89] In questi casi, il sapore riportato scompare tre giorni dopo la assunzione del farmaco. Questi autori specificano che nei ratti, il litio si concentra particolarmente nei bulbi olfattivi, nel caudato e nell’ipofisi, suggerendo che questo effetto possa essere collegato all’olfatto. Poichè il litio è comunemente usato come stimolo incondizionato induttore di malattia in studi su animali di condizionata avversione di gusto, non è improbabile che alcuni pazienti possano sviluppare avversioni condizionate a sapori o odori durante il trattamento con litio.[90]

6.5 Farmaci Antiepilettici
Come classe, i farmaci antiepilettici sono molto variabili nel loro meccanismo di azione e possono influenzare direttamente sia la funzione nervosa centrale che quella periferica. I farmaci antiepilettici sono noti per influenzare alcuni recettori quali i canali del sodio, del calcio, i recettori GABA e il sistema glutammato, così come si sa che influenzano la clearance enzimatica corporea e alterano il metabolismo di altri farmaci.[91] I nuovi farmaci antiepilettici sono stati ritenuti più ‘puliti’ enzimaticamente, ma i loro meccanismi di azione sono molto meno ben definiti. [92]
Non è chiaro se o in quale grado i farmaci antiepilettici alterino le soglie chemiosensoriali, sebbene le soglie sensoriali in altre modalità siano aumentate dagli antiepilettici (ad es. la percezione delle vibrazioni). Esiste in letteratura un report di ageusia in seguito all’assunzione di fenitoina. [93] In questo caso, un uomo di 52 anni con un glioma parietale destro aveva ricevuto fenitoina e.v. (750 mg) tre ore dopo essere stato ricoverato per una crisi semplice focale e secondariamente generalizzata. Sviluppò presto una incapacità a percepire i sapori di soluzioni di saccarina, di cloruro di sodio, di acido citrico e di idrocloruro di chinino. Due settimane dopo, il problema persisteva e, poiché aveva aumentati di 10-25 volte i livelli di enzimi epatici, la fenitoina fu sospesa e sostituita da fenobarbital. Una settimana dopo aveva recuperato il suo gusto.
Un effetto avverso comunemente riportato del topiramato, un farmaco usato per l’epilessia e per la prevenzione dell’emicrania, è l’alterata percezione dei sapori. [94] Uno studio recente ha mostrato che tale alterazione accade nell’8% di 469 pazienti che assumono topiramato.[95] I pazienti si lamentano occasionalmente di un sapore metallico indotto dal topiramato che può scemare nel tempo o con la riduzione del dosaggio. [96]
Alcuni farmaci antiepilettici (ad es. la carbamazepina, la oxcarbazepina) possono portare iponatriemia come evento avverso maggiore, possibilmente attraverso la sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) o attraverso processi di perdita di sali. Alcuni studi hanno mostrato che la sola iponatriemia, come complicanza di neoplasie o come SIADH, può dare alterazioni di gusto quali una dolce disgeusia. [97,98] Si dovrebbe notare che i pazienti che hanno crisi epilettiche sono suscettibili di distorsioni chemiosensoriali, quali aure olfattive o gustative associate a crisi parziali.
L’iperplasia gengivale è una complicanza ben nota della fenitoina, così come dei calcio antagonisti e della ciclosporina;[99] tuttavia, per nostra conoscenza non sono chiare le correlazioni tra crescita esagerata dei tessuti gengivali e percezione dei sapori.

6.6 Stimolanti del SNC
Gli stimolanti del SNC, chiamati anfetamine, e dexanfetamine e relativi composti quali metilfenidato, possono produrre disgeusia in alcuni pazienti.[100] Inoltre, i farmaci a base di anfetamine quali le metanfetamine (‘speed’) e le metilenediossimetanfetamine (‘ecstasy’) producono un ampia varietà di sensazioni orali aberranti. Per esempio, coloro che abusano di metanfetamina riportano esperienze di xerostomia, che non possono essere spiegate con una azione diretta periferica di questo farmaco sugli acini secretori. Un meccanismo proposto è che la metamfetamina inibisca centralmente i nuclei salivatori.
Nei ratti, basse dosi di anfetamina probabilmente aumentano la performance di percezione degli odori attraverso i recettori dopaminergici D1, mentre alte dosi di anfetamina probabilmente deprimono tale performance attraverso la stimolazione dei recettori α2 adrenergici.[101] e dei recettori D2.[102-104] Non è noto se un simile effetto dose-correlato delle anfetamine sulla percezione degli odori e dei sapori accada negli uomini.

6.7 Ipnotici
Molti farmaci ipnoinduttori sono associati con disturbi del gusto e, in rare circostanze, dell’odorato come potenziali effetti avversi. Lo zolpidem, attualmente il più ampiamente usato ipnoinduttore, è elencato nel PDR come produttore di “alterazione del gusto” e, meno frequentemente, di parosmia. [4] L’eszopiclone, un derivato pirrolopirazinico non benzodiazepinico della classe dei ciclopirrolone, è associate a lamentele di “sapore spiacevole”. In un trial controllato verso placebo di 6 settimane di questo farmaco in pazienti non anziani, il 16% di 104 pazienti che avevano ricevuto una dose di 2 mg ha sperimentato questo effetto avverso. Questo numero si è raddoppiato in coloro che avevano ricevuto un dose di 3 mg (32%; 34/105). Soltanto il 3% di 99 persone nel gruppo placebo si erano lamentate di questo sintomo. In un ampio studio controllato verso placebo, il 26,1% di 593 pazienti che avevano assunto una dose di 3 mg di eszopiclone per 6 mesi aveva riportato un sapore spiacevole, paragonato al 5,6% dei 195 controlli con placebo.[105]

6.8 Farmaci Usati nella Gestione dell’Abuso di Sostanze
Un ampio numero di farmaci usati nella gestione dell’abuso di alcool e di sostanze influenzano la percezione dei sapori. L’acamprosato, un agente che riduce la neurotrasmissione eccitatoria glutaminergica durante la disassuefazione da alcool, produce sapori avversi, mentre il disulfiram, un farmaco che inibisce l’attività dell’acetaldeide idrogenasi, produce un retrogusto metallico o simil aglio. [106] In uno studio, il naltrexone, un antagonista degli oppiacei, riduce la piacevolezza delle soluzioni di glucosio, ma non delle soluzioni saline,[107] mentre, in un altro studio, questo farmaco ha mitigato la normale tendenza dei cibi a diventare più piacevoli in funzione della fame.[108] La riduzione della soglia elettrica del gusto che avviene durante la presentazione del cibo a pazienti digiuni è eliminata dal naltrexone.[109]

I meccanismi responsabili degli effetti avversi sul gusto sono scarsamente conosciuti. In alcuni casi essi sono probabilmente multipli ed interattivi. Perciò, gli effetti avversi sul gusto legati a farmaci possono riflettere:

il gusto del farmaco stesso;
il danno dei recettori del gusto, sia in via diretta che attraverso processi secondari, quali l’acido che deriva dal reflusso gastroesofageo;
influenze di immunosoppressione e relative sequele (ad es. sviluppo di candidosi orale);
disturbi della propagazione dell’impulso neuronale (ad es. influenze sul flusso del calcio, che inducono infiammazione perineurale o demielinizzazione dei neuroni);
modifiche della funzione dei neurotrasmettitori;
alterazioni nei processi corticali di più alto ordine dell’informazione sensoriale legata al gusto;
idratazione della mucosa orale, che limita l’accesso dei prodotti chimici ai siti recettoriali;
alterazioni della produzione e della composizione chimica della saliva e degli elementi della mucosa.
Sebbene la saliva assolva il compito fondamentale di provvedere alla umidificazione e alla lubrificazione della bocca, essa è anche essenziale per tamponare acidi e basi e per aumentare la disponibilità delle sostanze chimiche solubili ai recettori del gusto. E’ interessante il fatto che le aspettative dei pazienti possono anche giocare un ruolo nel come i farmaci si relazionano al gusto. Infatti, se un paziente si aspetta che una medicina sia di gusto cattivo, questo farmaco ha maggiori probabilità di essere sperimentato in maniera avversa.

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