L’ osteonecrosi della mascella da terapia con bifosfonati

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I bifosfonati rappresentano un’importante classe di farmaci, utile per il trattamento di patologie metaboliche e oncologiche coinvolgenti l’apparato scheletrico (1-3). Il loro meccanismo d’azione si basa sulla capacità di inibire il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.

I più comuni bifosfonati utilizzati in terapia sono: alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato e zoledronato, composti dotati di elevata potenza e selettività.

I primi tre vengono utilizzati per la prevenzione ed il trattamento dell’osteoporosi mentre pamidronato e zoledronato svolgono un ruolo essenziale nella prevenzione delle complicanze ossee e nel trattamento dell’ipercalcemia severa associata a mieloma multiplo o a metastasi ossee conseguenti a carcinoma mammario o prostatico (2,3).

Generalmente i bifosfonati sono ben tollerati e raramente sono in grado di causare effetti collaterali rilevanti (4). Recenti segnalazioni hanno tuttavia descritto l’osteonecrosi avascolare della mascella quale effetto avverso potenzialmente grave associato alla somministrazione cronica di tali farmaci.

Sebbene l’osteonecrosi sia stata finora riportata soprattutto nei pazienti sottoposti alla somministrazione endovenosa di pamidronato e/o zoledronato, un numero sempre crescente di casi viene riportato tra i pazienti soggetti all’assunzione di bifosfonati ad uso orale (alendronato o risedronato) per il trattamento dell’osteoporosi o del morbo di Paget (5-11). In una recente review Capsoni e coll. hanno valutato i principali aspetti clinici, epidemiologici e terapeutici dell’osteonecrosi della mascella, indicando in particolare quale dovrebbe essere il ruolo del reumatologo nella prevenzione di tale complicanza.

 

Aspetti clinici

Nel 70-80% dei casi, l’osteonecrosi della mascella da bifosfonati si manifesta inizialmente con una mancata guarigione o con un ritardo nel processo di guarigione della mascella o della mandibola dopo un estrazione dentaria o in seguito ad un qualsiasi altro intervento di chirurgia orale (5,7,13,14). Gli stadi precoci della patologia sono caratterizzati dalla mancanza di sintomi e dall’assenza di alterazioni radiologiche; in questa fase il dolore può essere dovuto ad infezioni della porzione di osso esposta.

Nel 25-40% dei casi l’osteonecrosi della mascella insorge spontaneamente senza alcuna correlazione a particolari traumi (7,14). In questi casi il primo e più comune sintomo è dato da una sensazione sgradevole alla bocca che si manifesta con intorpidimento, parestesia e bruciore. Si verifica poi una graduale alterazione della mucosa orale con formazione di ulcere persistenti. In questa fase si può palesare un forte dolore dovuto ad infezioni della porzione ossea necrotizzata indotta dalla flora batterica orale. Poiché questi sintomi precedono l’osteonecrosi vera e propria, la loro identificazione è essenziale ai fini della prevenzione.

Normalmente, la mandibola e la mascella sono le uniche ossa coinvolte nell’osteonecrosi da bifosfonati; nel 70% dei casi l’effetto si manifesta principalmente nella mandibola, a livello della regione dei molari, mentre nel 30% dei casi l’osteonecrosi compare nella regione mascellare posteriore; soltanto in pochi casi la razione coinvolge entrambe le ossa (7). Il coinvolgimento della mascella rappresenta una differenza notevole tra l’osteonecrosi da bifosfonati e l’osteoradionecrosi, una forma di osteonecrosi secondaria a radioterapia per il trattamento del carcinoma della testa e del collo. Nel 95% dei casi tale forma di osteonecrosi coinvolge la sola mandibola (15).

Prima di iniziare una terapia con bifosfonati si ritiene essenziale effettuare un’indagine scrupolosa per individuare la presenza di fattori predisponenti sia locali che sistemici.

I principali fattori predisponenti per lo sviluppo dell’osteonecrosi da bifosfonati sono:

 

Tipo di farmaco utilizzato

Dosaggio complessivo

Diagnosi di cancro

Storia passata di traumi o di interventi di chirurgia orale

Scarsa igiene orale

Infezioni dentarie

Tori mandibolari (7,16,17).

La somministrazione di corticosteroidi e la chemioterapia sono stati proposi quali fattori di rischio aggiuntivi. Il loro specifico contributo deve comunque essere ancora convalidato (17-19).

In termini di prevenzione, particolarmente interessante risulta l’osservazione secondo la quale, in più del 70% dei casi, procedure odontoiatriche invasive così come estrazioni dentarie, interventi di chirurgia periodontale e impianto di denti, sono correlati all’insorgenza di osteonecrosi della mascella (5,7,13,14).

 

Epidemiologia

Le prime review sull’osteonecrosi della mascella da bifosfonati sono state pubblicate nel 2003 da Marx con 36 casi (20). Da allora, uno studio con 63 casi realizzato da Ruggiero e coll. (5), da Bagan e coll. (10 casi) (24) e da Marx e coll. (119 casi), insieme a tutta una serie di case reports e case series, hanno fornito ulteriori informazioni sulle caratteristiche di tale effetto (6,8,9,11,13,14,22-35). Poiché per il pamidronato e per lo zoledronato tale complicanza non era stata osservata durante i trials clinici pre-marketing, nel 2004 l’azienda produttrice di entrambi i farmaci, ha emesso delle linee guida post-marketing sull’osteonecrosi della mascella (36).

Inoltre, sebbene l’osteonecrosi della mascella venga considerata una complicanza raramente associata alla terapia con bifosfonati, una recente indagine a carattere mondiale ha stimato la sua incidenza su 1203 pazienti sottoposti alla somministrazione endovenosa di bifosfonati per il trattamento di mieloma (904 pazienti) o carcinoma mammario (299 pazienti), evidenziandone la presenza nel 12,8% dei pazienti con mieloma e nel 12% di quelli con carcinoma mammario (19). Dopo 36 mesi di terapia, l’incidenza di osteonecrosi è risultata del 10% tra i pazienti trattati con zoledronato del 4% tra quelli sottoposti alla somministrazione di pamidronato.

Il rischio di osteonecrosi da zoledronato è stato stimato in 0,7 per 100,000 persone/anno di esposizione (37); non è stato possibile invece quantificare l’incidenza dell’osteonecrosi da risedronato e ibandronato a causa del numero troppo basso di casi riportati (12 casi per il risedronato e 1 caso per l’ibandronato) (37).

Uno dei principali fattori di rischio per l’osteonecrosi della mascella è dato dalla durata della terapia con bifosfonati. I pazienti trattati per più di 12 mesi con tali farmaci sono quelli maggiormente a rischio di sviluppare la complicanza (18,19).

Tra il 1998 e il 2004 i ricercatori del Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) hanno identificato 561 casi di osteonecrosi della mascella in pazienti col cancro trattati con zoledronato (38); altri 126 casi, riferiti sempre allo zoledronato, sono stati riportati in letteratura dal 2005 fino ad oggi (6-8,10,11,13,14,21-30,32,33). Dal 2003 fino al mese di marzo del 2006 sono stati riportati in letteratura altri 261 casi, dei quali 141 erano riferiti al solo pamidronato (5-14,20-23,28,30-35), 101 a pamidronato e zoledronato (5,7,8,10,11,13,14,18,20-22,27-30,33), 21 ad alendronato (5-11), 1 a risedronato e 4 alla terapia combinatoria (1 per alendronato, pamidronato e zoledronato; 1 per zoledronato e ibandronato; 1 per alendronato e zoledronato) (5,18,24).

Non è stato ancora chiarito quali siano i pazienti maggiormente a rischio per l’osteonecrosi della mascella. Finora, la complicanza è stata osservata principalmente nei pazienti tumorali trattati con bifosfonati per via endovenosa. Il cancro e l’uso di chemioterapici per via sistemica vengono infatti considerati le più significative condizioni co-morbose. Sono stati comunque riportati dei casi di pazienti che hanno manifestato osteonecrosi non correlata al cancro; di questi, 19 presentavano osteoporosi (17 erano trattati con alendronato, 1 con risedronato e 1 con alendronato e zoledronato) (5-8,10,11) e 9 erano affetti da morbo di Paget (4 erano in trattamento con alendronato, 4 con pamidronato ed 1 con pamidronato e alendronato) (6,10,17). Tuttavia, si tratta con ogni probabilità di una sottostima di quella che è la reale incidenza di tale complicanza nei pazienti trattati con bifosfonati ad uso orale. Infatti, in una recente review realizzata dall’American Dental Association, i casi di osteonecrosi associata all’uso orale di bifosfonati a livello mondiale sono risultati 170 per l’alendronato, 12 per il risedronato e 1 per l’ibandronato.

 

Patogenesi

Nonostante che debba essere ancora stabilita la specifica relazione causale, sembra esserci una forte correlazione tra terapia con bifosfonati e osteonecrosi. Il preciso meccanismo d’azione con cui tale complicanza si manifesta non è ancora noto, ma numerosi fattori patogenetici sembrano essere coinvolti. I bifosfonati prevengono il riassorbimento osseo attraverso l’inibizione dell’attività osteoclastica che avviene con il coinvolgimento di diversi meccanismi:

 

inibizione dello sviluppo degli osteoclasti dai monociti (39)

incremento dell’apoptosi degli osteoclasti (39)

prevenzione dello sviluppo degli osteoclasti e loro reclutamento dai precursori nel midollo osseo (40)

stimolazione del fattore di inibizione degli osteoclasti (41)

riduzione dell’attività osteoclastica attraverso un effetto sul citoscheletro cellulare (42).

Recentemente sono state descritte per questi farmaci anche delle proprietà anti-angiogenetiche (43,44). Il risultato è una profonda soppressione del turnover osseo e, nel tempo, riduzione o cessazione del rimodellamento osseo. L’osso divenuto fragile risulta incapace di riparare le microfratture fisiologiche che vengono causate quotidianamente nella mascella o nella mandibola dalla forza con cui vengono eseguiti gli atti masticatori (7).

La particolare collocazione dell’osteonecrosi indotta da bifosfonati nella cavità orale può essere attribuita all’esposizione di queste strutture ossee all’ambiente attraverso il solco gengivale, che può facilitare l’infezione dell’osso e la progressione ad osteomielite (7,16,20,45). La particolare conformazione della cavità orale permette di spiegare perché un ampio numero di casi sono associati ad estrazioni dentarie o ad altre procedure invasive, situazioni in cui il rischio di infezioni e la necessità di riparazioni e di rimodellamento dell’osso sono maggiori. Altri fattori patogenetici includono terapie e/o patologie concomitanti..

 

Prevenzione e terapia

Le linee guida per la prevenzione, la diagnosi ed il trattamento dell’osteonecrosi della mascella nei pazienti tumorali trattati con bifosfonati per via endovenosa sono state sviluppate da un panel di esperti riunito dalla Novartis (46) e successivamente dall’American Academy of Oral Medicine (16) e dall’American Academy of Oral and Maxillofacial Pathology (17).

Il reumatologo dovrebbe informare il paziente sull’efficacia della terapia con bifosfonati nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi e del morbo di Paget. Allo stesso tempo il paziente necessita di essere messo al corrente sul potenziale rischio, anche se molto basso, di osteonecrosi della mascella e della sua possibile prevenzione. Prima di iniziare la terapia con bifosfonati o quando possibile dopo averla iniziata, dovrebbe essere effettuato uno screening della bocca e valutata la presenza di fattori di rischio locali o sistemici.

Ogni estrazione dentaria o procedura chirurgica dovrebbe essere portata a termine prima dell’inizio della terapia con bifosfonati tenendo conto del periodo necessario alla guarigione. Prima di iniziare una terapia cronica dovrebbe essere considerato per ogni paziente il profilo rischio/beneficio e nei casi in cui vi fossero fattori di rischio locali o sistemici per l’osteonecrosi della mascella dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di effettuare una terapia alternativa con estrogeni, raloxifene, ranelato di stronzio o teriparatide, almeno nei casi in cui ciò sia possibile come ad esempio nelle pazienti con osteoporosi post-menopausale (47).

Visto che l’obiettivo primario è dato dall’eliminazione di tutti i potenziali siti di infezione (15), i pazienti dovrebbero essere informati sulla modalità migliore pere curare l’igiene orale. Inoltre dovrebbero essere programmate delle regolari visite odontoiatriche. Dato che l’osteonecrosi della mascella è più frequentemente associata a procedure odontoiatriche traumatiche per l’osso, nei pazienti predisposti le terapie endodontiche dovrebbero essere preferite alle estrazioni dentarie e alle procedure periodontali invasive. Anche gli impianti dentali dovrebbero essere evitati (16,37).

Quando si manifesta l’osteonecrosi della mascella è necessario contattare immediatamente l’odontoiatra per stabilire un trattamento. Tuttavia, non esistendo per tale complicanza una vera e propria terapia solitamente non è possibile avere una completa risoluzione dei sintomi.

Per ridurre al massimo l’area di necrosi sono stati proposti alcuni approcci terapeutici (7,16,28).

Ovviamente, gli obiettivi che si cercano di ottenere nei pazienti affetti da osteonecrosi della mascella sono la riduzione del dolore ed il controllo di infezioni secondarie nella area necrotica; ciò comporta nei limiti del possibile l’astensione da interventi chirurgici odontoiatrici in modo da evitare l’ampliamento della complicanza. Viene raccomandata l’applicazione quotidiana di farmaci antimicrobici o antinfiammatori ad uso topico (per es. risciacqui con clorexidina o con gluconato 3 o 4 volte al giorno). Se si ha il sospetto di un’infezione locale, o se questa è stata confermata da un esame colturale, è necessario iniziare una terapia antibiotica sistemica con penicilline o con doxiciclina nei pazienti allergici, tranne nei casi in cui i test di sensibilità agli antibiotici diano indicazioni differenti (7,16,28).

A differenza della radio-osteonecrosi, l’uso di ossigeno iperbarico non ha fornito risultati incoraggianti nei pazienti con osteonecrosi della mascella (5,7,16). Neanche la sospensione della terapia si è dimostrata utile.

Apparentemente, la biodisponibilità a lungo termine e l’assorbimento sistemico degli aminobifosfonati (49) rende inutile la sospensione della loro somministrazione nei pazienti chiaramente affetti da osteonecrosi della mascella (7,14,16,26). Tuttavia, è stato suggerito che, nei pazienti che necessitano assolutamente di effettuare un intervento di chirurgia orale, la sospensione della terapia con bifosfonati, quando possibile, viene ritenuta utile

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