La sindrome di Gorlin-Goltz.

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Uno studio retrospettivo su 33 pazienti del Nord Italia e un caso clinico. Riassunto

Introduzione La Sindrome di Gorlin-Goltz, anche definita sindrome del carcinoma nevico delle cellule basali (nevoid basal cell carcinoma syndrome, NBCCS), a trasmissione autosomica dominante, con alta penetranza ed espressività variabile. Gli aspetti clinici principali sono la presenza di cheratocisti odontogene multiple (odontogenic keratocysts, OKCs), carcinomi a cellule basali (basal cell carcinomas, BCCs), calcificazione della falce cerebrale e pits palmo/plantari.

 

Materiali e metodi. Abbiamo osservato le registrazioni cliniche di 33 pazienti caucasici affetti da Sindrome di Gorlin-Goltz afferenti tra il 1992 ed il 2007 presso le strutture ospedaliere dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca e presso l’Istituto Stomatologico Italiano. Abbiamo descritto anche 1 case report.

 

Risultati. Il 93,94% dei pazienti ha riportato cheratocisti odontogene. Questo valore percentuale è più elevato rispetto a quello riportato da altri studi. Il 75,76% dei pazienti presentava pits palmo/plantari ed il 36,36% carcinomi a cellule basali, percentuali simili a quelle riportate in letteratura.

 

Introduzione

La Sindrome di Gorlin-Goltz, anche definita sindrome del carcinoma nevico delle cellule basali (nevoid basal cell carcinoma syndrome, NBCCS), è stata definita e descritta originariamente da Gorlin e Goltz nel 19601-4. Gli aspetti clinici principali, anche defiiniti criteri maggiori, sono la presenza di cheratocisti odontogene multiple (odontogenic keratocysts, OKCs), carcinomi a cellule basali (basal cell carcinomas, BCCs), calcificazione della falce cerebrale e pits palmo/plantari. La Sindrome di Gorlin-Goltz ha una trasmissione autosomica dominante, con alta penetranza ed espressività variabile5-8. La maggior parte degli studi genetici ha dimostrato che la Sindrome di Gorlin-Goltz è correlata a mutazioni del gene Patched (PTCH)9-11, un oncosoppressore situato nel cromosoma 9 (9q22.3), l’omologo umano del gene Ptch della Drosophila12,13. In particolare, mutazioni di PTCH sono state osservate in pazienti affetti da cheratocisti odontogene multiple, carcinomi a cellule basali e medulloblastomi14-16. La prevalenza della Sindrome di Gorlin-Goltz è stimata essere tra 1/56.00017 e 1/164.00018, in contrasto alla prevalenza riportata in Italia, 1 caso ogni 256.000 persone19.

 

 

 

 

 

In questo articolo abbiamo riportato le evidenze epidemiologiche della Sindrome di Gorlin-Goltz relative alle nostre strutture sanitarie, grazie ad uno studio retrospettivo eseguito su 33 pazienti. Le lesioni cutanee più frequenti nella Sindrome di Gorlin-Goltz sono i carcinomi a cellule basali (basal cell carcinomas BCCs). I carcinomi a cellule basali possono essere endo- o esofi tici, bianchi o pigmentati, di dimensioni variabili ed un basso tasso di trasformazione maligna5,8. Le regioni cutanee più coinvolte sono le labbra, la cute periorbitale, le palpebre, il collo e il tronco2,21. I carcinomi a cellule basali hanno un’incidenza maggiore nei soggetti caucasici rispetto ai soggetti negroidi (rapporto 2:1)6,21,22, per una maggiore quantità in quest’ultimi di melanina, un potente filtro UV naturale6,23,24. La terapia dei carcinomia cellule basali può essere la cauterizzazione25,26, ablazione con laser CO227, fototerapia28-30 e crioterapia31,32. Terapie non chirurgiche alternative – per lesioni istologicamente benigne – possono essere eseguite con il fluoracile33, l’interferone-α27, i retinoidi34 e con farmaci chemioterapici come il taxolo35. Altre possibili lesioni cutanee sono i pits palmo/plantari multipli36-39.

 

Un altro aspetto significativo della Sindrome di Gorlin-Goltz sono le anomalie scheletriche34, in particolare bozze frontali e parietali18,40, ipertelorismo e piramide nasale allargata6,40. Le anomalie scheletriche possono coinvolgere il cavo orale (anomalie dentali e labiopalatochisi)6,19,42, tronco (spina bifi da, anomalie vertebrali anomalies and coste fuse)21,36,41, sistema nervoso centrale (sella turcica chiusa e calcificatione della falx cerebri)8,18 e dita (sindattilia e polidattilia)6,36. La presenza di cheratocisti odontogene multiple è un segno patognomonico di Sindrome di Gorlin-Goltz, e la prevalenza varia da 66% a 92%18,36,43. La maggior parte dei carcinomi a cellule basali sono diagnosticati nella prima decade di vita, come riscontro casuale durante l’esecuzione di esami radiografici come l’ortopantomografi a o la teleradiografi a del cranio in proiezione latero-laterale36,44,45. Le cheratocisti odontogene sono asintomatiche, ma possono diventare sintomatiche in caso d’infezione, compressione nervosa, mobilità dentale o edema2,46. Le cheratocisti sono di solito multiple, e maggiormente localizzate nell’area del ramo mandibolare, mentre il corpo mandibolare ed il mascellare superiore sono aree meno frequentemente colpite2,21,36,45,47. Valutazioni istologiche hanno evidenziato una maggiore percentuale di cheratocisti paracheratinizzate rispetto alle ortocheratinizzate48-51. Le cheratocisti paracheratinizzate sono caratterizzate da un sottile epitelio squamoso paracheratinizzato, con piccole papille dermiche, edema intracellulare e squame di cheratina residue49,52,53. È anche possibile osservare uno strato basale ben definito, ed un sottile strato squamoso nell’epitelio. Le cheratocisti nella Sindrome di Gorlin-Goltz sono solitamente circondate da una capsula fibrosa non infiammatoria, e da alcune cisti satelliti21,49.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aspetto significativo delle cheratocisti odontogene è l’alto tasso di recidiva dopo l’asportazione chirurgica. La recidiva è probabilmente dovuta alla presenza di cisti satelliti, o di residui di epitelio cistico. La percentuale di recidiva è superiore al 60% dopo il primo intervento54,55. Il tempo tra l’enucleazione e la diagnosi di recidiva varia dai 2 ai 10 anni, indipendentemente dalla variante istologica48,54,56-59. La percentuale di recidiva nei soggetti affetti da Sindrome di Gorlin-Goltz è più elevata rispetto alle persone sane3,44,53,60,61. Comunque, è difficile distinguere in questi casi le recidive dalle cheratocisti di nuova formazione. Alcuni studi hanno sottolineato il ruolo del p53 nelle cheratocisti46,62,63 e nella loro progressione a carcinoma squamocellulare64-66. L’unica terapia efficace è l’enucleazione chirurgica45,46,51,67, associata all’utilizzo della soluzione di Carnoy per la prevenzione delle recidive30,53,68,69. Un capillare e continuo sistema di follow-up dei pazienti affetti da Sindrome di GorlinGoltz deve essere adottato per prevenire le recidive a lungo termine. Un approccio alternativo è fornito dalla marsupializzazione della lesione precedente l’enucleazione, ma la prognosi è peggiore rispetto alla chirurgia one-step70. Una resezione radicale è da riservarsi per cheratocisti associate ad ameloblastomi o carcinomi squamocellulari. È comunque di fondamentale importanza eseguire una biopsia di ciascuna lesione per verificarne gli aspetti istologici

Materiali e metodi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

In questo studio sono stati analizzati i dati clinici di 33 pazienti caucasici affetti da Sindrome di Gorlin-Goltz, afferenti tra il 1992 ed il 2007 presso le strutture ospedaliere dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca, e presso l’Istituto Stomatologico Italiano di Milano. I pazienti presi in considerazione variavano dai 9 ai 64 anni di età, con una media di 31,4 (tabella I).

 

Durante il 2008, I pazienti, unitamente ai loro familiari, sono stati ricontattati, per una verifica della diagnosi di ciascun caso, sulla base dei criteri diagnostici maggiori e minori.

 

I criteri maggiori sono:

 

Presenza di almeno 2 carcinomi a cellule basali (BCC) o 1 carcinoma a cellule basali in un paziente al di sotto dei 20 anni di età;

Cheratocisti odontogene multiple delle ossa mascellari (OKC);

Presenza di almeno 3 pits palmo/plantari;

Calcificazione della falx cerebri;

Anomalie congenite delle coste

Anamnesi familiar positive per la Sindrome di Gorlin-Goltz.

I criteri minori sono:

Circonferenza occipito-frontale aumentata con bozze frontali;

Medulloblastoma;

Fibroma ovarico;

Cisti mesenteriche;

Labiopalatoschisi;

Polidattilia;

Ipertelorismo

Per la diagnosi certa di Sindrome di Gorlin-Goltz aono necessary almento 2 criteri maggiori oppure 1 maggiore e 2 minori. Sono stati eseguiti esami clinici e radiologici, aggiornando la situazione clinica. Sono state registrate l’anamnesi clinica familiare di ciascun paziente, e rivalutati i criteri clinici a livello della cute, dell’apparato scheletrico, del cavo orale, delle gonadi, degli occhi e del sistema nervosa centrale.

Risultati

Sono stati osservati 33 pazienti rientranti nei criteri diagnostici descritti, con una prevalenza di circa 1/257.000 in un’area della regione Lombardia, in accord con gli altri dati italiani. 18 pazienti (54,54%) appartenevano a complessivamente 3 nuclei familiari, 11 pazienti (33,33%) presentavano un’anamnesi positive per la Sindrome, e 4 pazienti (12,12%) erano da considerare “nuovi casi”. Il rapport maschi/femmine era 14:19, (1:1,36).

 

Cute

Sono stati osservati in 25 pazienti (75,76%) pits palmo/plantari e in 12 pazienti (36,36%) carcinomi a cellule basali. I carcinomi a cellule basali erano localizzati a livello del volto (75%), del collo (50%) e del tronco (16,67%), dall’aspetto endofitico, esofitico ed ulcerato. In 8 pazienti (24,24%) sono stati osservati nevi multipli e in 10 pazienti (30,30%) cistidermoidi benigne.

 

Cavo orale

In 31 pazienti (93,94%) sono state osservate cheratocisti odontogene, in 15 soggetti (45,45%) elementi dentari inclusi, in 12 (36,36%) anomalie anatomiche delle ossa mascellari e in 8 (24,24%) ectopie dentali. È stato riscontrato 1 caso di labiopalatoschisi (3,03%) e 2 casi di agenesia (6,06%). Sono state osservate dalle 2 alle 6 cheratocisti in ogni paziente (valore medio 3,87) e 9 recidive ad almeno 7 anni dall’enucleazione chirurgica. 15 (45,45%) pazienti affetti da cheratocisti erano nella III-IV decade di età. La maggior parte delle cisti erano localizzate a livello del ramo mandibolare (22 casi – 70,97%), 8 lesioni (25,81%) a livello della premaxilla, 6 (19,35%) nella regione anteriore del corpo mandibolare, e 4 (11,43%) nelle regioni posteriore del mascellare superiore (tabella II). Il rapporto maschi/femmine era 17:14 (1,21:1).

Apparato scheletrico

Anomalie scheletriche, come bozze frontali, parietali e temporali sono state riscontrate in 19 (57,58%) pazienti, mentre alterazioni costali sono state osservate in 11 (33,33%) soggetti. 9 pazienti (27,27%) presentavano scoliosi e 4 (12,12%) anomalie vertebrali. Infine, è stato riscontrato 1 caso di spina bifida (3,03%), polidattilia (3,03%) e piramide nasale allargata (3,03%).

 

Sistema genitourinario

Sono stati osservati 2 casi di cisti ovariche (6,06%) tra i soggetti femminili e 1 caso di ipogonadismo (3,03%) tra i soggetti maschili

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema oculare

Sono stati riscontrati 17 soggetti (51,51%) affetti da ipertelorismo, 8 (24,24%) da cecità parziale o totale, 4 (12,12%) da esoftalmo, 4 (12,12%) da strabismo interno, 3 (9,09%) da nistagmo rotatorio ed uno (3,03%) da cataratta.

 

Sistema nervoso centrale

We found calcifi cation of the falx cerebri in 15 (45,45%) patients, bony bridging of sella turcica in 8 (24,24%), calcifi cation of tentorium cerebelli in 6 (18,18%), mental retardation in 3 (9,09%) and medulloblastoma in 1 (3,03%).

 

Caso clinico

Il caso clinico è un soggetto maschile, caucasico, di 36 anni di età. È stato reclutato presso il reparto di Chirurgia Maxillo-Facciale dell’Istituto Stomatologico Italiano di Milano nel Novembre 2008.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clinicamente il paziente presentava cheratocisti odontogene multiple a livello della mandibola, carcinomi a cellule basali sul volto e sul tronco (>2), pits palmo/plantari (>3), coste bifide, ipertelorismo, facies tipica. L’anamnesi era negativa per il medulloblastoma. Il paziente è stato sottoposto a 3 interventi di asportazione delle cheratocisti. Il paziente è stato sottoposto – presso altra struttura – ad interventi per la rimozione di carcinomi a cellule basali. Gli esami istologici effettuati hanno confermato la diagnosi clinica. L’analisi molecolare del gene Ptch ha evidenziato una mutazione 2566>T in eterozigosi, con la conseguente mutazione nella sequenza aminoacidica Q856X. La mutazione Q856X implica uno stop della traduzione proteica. La medesima analisi, eseguita prima del nostro studio, ha dimostrato la presenza della medesima mutazione nel padre e nel nonno del paziente. Al contrario, l’analisi molecolare ha dato esito negativo sulla figlia del paziente.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Discussione

Nel nostro studio è stata stimata una prevalenza di Sindrome di Gorlin-Goltz di 1 individuo ogni 272.000, inferiore rispetto a quelle riportate da altri studi condotti in Italia (1/256.000)19, ma sovrapponibile a quella riportata da altre ricerche internazionali17,18,20. Nel 75/76% dei casi, è stata fatta diagnosi di Sindrome di Gorlin-Goltz con la contemporanea osservazione di cheratocisti multiple e pits palmo/plantari. Altri criteri maggiori osservati sono stati i carcinomi a cellule basali multipli, e la calcificazione della falce cerebrale. Nel 93,94% dei pazienti si è avuta evidenza di cheratocisti odontogene, e questo valore è più elevato rispetto ai dati riportati negli U.S. A6, in Itala8,19, in Corea del Sud20, in Australia18 e nel Regno Unito5. Il 75,76% dei pazienti ha manifestato pits palmo/plantari, in percentuale simile a dati del Regno Unito 5 ed inferiore rispetto a quelli australiani18, e del Nord America6. I carcinomi a cellule basali sono un criterio maggiore molto riportato in letteratura, sebbene il nostro riscontro nel 36,36% dei casi è significativamente inferiore rispetto ai dati relativi al Regno Unito5, all’Australia18 ed agli U.S.A.6, ma superiore ai dati della Corea del Nord20.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L’anamesi familiare positiva per Sindrome di Gorlin-Goltz nell’84,84% dei casi, è in disaccordo con dati coreani20 ed italiani19. La percentuale di bozze frontali, parietali e temporali del 57,58%, è comparabile ai dati finora riportati in letteratura19,20. La percentuale di riscontro di calcificazione della falx cerebri del 45,45% è inferiore rispetto ai dati degli U.S.A.6, Australia18, Italia19 e superiore rispetto a quelli coreani20. Un’importante osservazione è stata il riscontro di ipertelorismo nel 51,51% dei casi, dato simile a studi coreani20 ed inferiore rispetto agli altri studi italiani19. Analizzando i criteri minori di natura scheletrica, i nostri 11 casi di alterazioni costali (33,33%), 9 di scoliosi (27,27%), 1 di anomalie vertebrali, spina bifida, polidattilia e piramide nasale allargata (3,03%) mostrano percentuali simili agli altri studi italiani per quanto riguarda le alterazioni costali (32,4%) e polidattilia (2,7%), ed una differenza significativa per quanto riguarda la scoliosi (43,2%) e le anomalie vertebrali (13,5%). Comparati con dati coreani20, i nostri dati risultano similari a quelli riguardanti le alterazioni costali (33,33% vs. 36,4%), la polidattilia (3,03% vs. 3,0%), la spina bifida (3,03% vs. 3,0%), la piramide nasale allargata (3,03% vs. 3,0%) riscontrando una differenza a carico della scoliosi (27,27% vs. 15,2%) e delle anomalie vertebrali (3,03% vs. 9,1%). Tra le possibili alterazioni anatomiche minori a carico del cavo orale nella Sindrome di Gorlin-Goltz, i 15 pazienti (45,45%) con almeno un elemento in inclusione ossea sono percentualmente inferiori ai dati di altri studi italiani (62,1%)19. La presenza di altre anomalie anatomiche, quali il prognatismo, le malocclusioni, è stata riscontrata riscontrata nel 36,36% dei casi, in contrasto con il 67,5% già osservato in Italia19, ed il 6,1% osservato in Corea del Sud20. I dati sulle ectopie dentarie (24,24% vs. 21,6%), sulla labiopalatoschisi (3,03%) e sulle agenesie (6,06%) sono sovrapponibili con i dati riportati in letteratura19-21. Considerando i riscontri dermatologici, il 30,30% di casi di cisti dermoidi ed il 24,24% con nevi multipli sono percentuali simili ai dati riscontrati negli altri studi5,6,18-21. La percentuale di cecità parziale/totale di 24,24% è superiore a quella corena (15,2%)20, mentre i dati sul nistagmo rotatorio (9,09%), l’esoftalmo e lo strabismo interno (12,12%) sono sovrapponibili ai dati già esistenti in letteralura5,6,18-21.

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