Terapia antibiotica e antimicrobica locale nella terapia parodontale. Revisione della letteratura

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INTRODUZIONE

Le malattie parodontali sono patologie infiammatorie multifattoriali a eziologia batterica, caratterizzate da perdita di attacco parodontale e distruzione ossea. Nonostante più di 700 specie batteriche siano state identificate nel microbiota orale, solo un piccolo gruppo di 10-15 specie è significativamente implicato nell’inizio e nella progressione delle malattie parodontali. Fra esse si ritrovano Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Tannerella forsythensis e Treponema denticola. Fra i meccanismi di distruzione tessutale implicati nella patogenesi della malattia parodontale, di  particolare  importanza è l’azione di enzimi proteolitici (rilasciati da parodontopatogeni e dalle difese dell’ospite) come le metalloproteasi della matrice (MMP), il cui target di distruzione principale è il collagene. Obiettivo del trattamento parodontale iniziale è il ristabilimento della compatibilità biologica delle superfici radicolari affette da patologia parodontale, così da arrestare l’avanzamento dello stato patologico. La terapia non chirurgica o Scaling and Root Planing (SRP) mira a eliminare dalla superficie dentale e dai tessuti molli adiacenti sia i batteri vivi ospitati nel biofilm microbico sia i microrganismi nel biofilm calcificato. La terapia non chirurgica, pur mostrando notevole successo a lungo termine nel trattamento parodontale di molti pazienti, presenta alcuni limiti tra cui la difficoltà di accesso in siti profondi, in tasche tortuose o se sono coinvolte le forcazioni, e l’impossibilità di rimuovere i batteri nei tubuli dentinali, nelle lacune, nelle docce radicolari e nei tessuti molli. La terapia antibiotica può quindi essere di notevole aiuto quando usata in aggiunta alla terapia meccanica. La terapia antibiotica sistemica, indicata principalmente nelle condizioni aggressive progressive generalizzate, presenta limitazioni e controindicazioni quali la bassa concentrazione nel fluido crevicolare (Gingival Crevicular Fluid, GCF)  e nei tessuti parodontali, la possibile tossicità sistemica, l’induzione di resistenze batteriche. Lo sviluppo di tali resistenze è un fenomeno naturale che  si instaura quando la replicazione dei microrganismi continua nonostante il trattamento antimicrobico/antibiotico o quando tratti genetici resistenti vengono interscambiati fra gli stessi microrganismi. L’utilizzo inappropriato o il sovrautilizzo sistemico di tali farmaci, inoltre, accelera senza dubbio il fenomeno favorendo l’insorgenza e la selezione di ceppi resistenti. In presenza di microrganismi resistenti il trattamento antimicrobico o antibiotico standard può divenire inefficace, causando la persistenza e l’aggravarsi dell’infezione. Visti gli svantaggi della terapia sistemica e le indicazioni specifiche in condizioni aggressive, pur non essendo un’alternativa allo SRP, vi sono forme localizzate  di parodontite in cui l’antibiotico topico può essere somministrato in aggiunta allo SRP. A differenza della terapia sistemica, il principale vantaggio della terapia topica è rappresentato dall’alta efficienza ed efficacia, dall’alta concentrazione raggiungibile nel sito, dal basso carico sistemico (non sono, infatti, tracciabili nel siero i livelli di antibiotico topico) e dal minimo rischio di sviluppare resistenze batteriche. Per risultare efficace, il farmaco dovrebbe non soltanto raggiungere l’intera area affetta dalla patologia, inclusa soprattutto la parte più profonda della tasca parodontale, ma anche essere mantenuto a una concentrazione locale sufficientemente alta per un certo periodo di tempo. Pur in assenza di linee guida dettagliate, le principali indicazioni alla terapia topica aggiuntiva sono costituite dai siti profondi attivi e dai siti ricorrenti attivi con profondità di sondaggio (Probing Depth, PD) s 5 mm. In queste situazioni l’effetto complessivo dell’applicazione subgengivale di antimicrobici è superiore in maniera statisticamente significati va relativamente ai valori di PD e livello di attacco clinico (Clinical Attachment Level, CAL). Il beneficio nella riduzione della PD è significativo soprattutto quando si fa ricorso agli antibiotici della classe delle tetracicline.

 

MATERIALI E METODI

Allo scopo di fornire al  clinico  un  utile riferimento nell’utilizzo degli agenti antimicrobici locali nella terapia parodontale è stata condotta una revisione narrativa della letteratura corrente (gennaio 2009-dicembre 2014) in PubMed, Medline e Google Scholar utilizzando le seguenti chiavi di ricerca: “local delivery antimicrobials”, “local delivery antibiotics”, “local delivery AND periodontitis”, “local antibiotics AND periodontitis”, “local antimicrobials AND periodontitis”. Sono stati inclusi nella revisione  tutti  gli studi clinici randomizzati pubblicati su riviste peer-reviewed e indicizzate in PubMed/Medline e Google Scholar da gennaio 2009 a dicembre 2014 aventi come oggetto la terapia antimicrobica locale in aggiunta al debridement sottogengivale paragonata al solo debridement nel trattamento della malattia parodontale. Sono stati esclusi casi clinici, serie di casi e studi pubblicati prima di gennaio 2009.

RISULTATI

TETRACICLINE (TAB. I)

Le tetracicline sono antibiotici batteriostatici ad ampio spettro, efficaci pertanto sia su batteri Gram-negativi sia su batteri Gram-positivi, aerobi e anaerobi. Esse comprendono la tetraciclina, la minociclina e la doxiciclina. La maggior parte dei microrganismi subgengivali è suscettibile alle tetracicline a una concentrazione inferiore a 1-2 μg/mL. La Minimum Inhibitory Concentration (MIC) richiesta per inibire la crescita del 90% dei ceppi è inferiore a   6 μg/mL. A differenza di altri agenti antimicrobici, come ampiamente dimostrato da studi clinici e su animale, le tetracicline sono in grado di inibire direttamente le MMP e le collagenasi espresse sia dalle cellule immunitarie dell’ospite sia dai microrganismi batterici. Infine, la doxiciclina in particolare ha mostrato effetti positivi stimolando la maturazione e la differenziazione cellulare degli osteoblasti, aumentando l’attività della fosfatasi alcalina ed esplicando un importante effetto sulla rigenerazione parodontale.

Tetraciclina

Normalmente la somministrazione topica di tetraciclina prevede la formulazione farmaceutica in fibre. L’applicazione subgengivale di fibre di tetraciclina ha mostrato concentrazioni relativamente elevate di antibiotico nel GCF gengivale per 10 giorni. I pazienti che ricevono questo tipo di terapie aggiuntive allo SRP possono trarre benefici dall’applicazione topica di tetracicline soprattutto nella fase di mantenimento a 12 mesi dall’inizio della terapia, generalmente manifestando un modesto guadagno di attacco clinico (CAL gain) e/o riduzione della PD, quando comparate allo SRP da solo. Un’alternativa all’utilizzo delle fibre di tetraciclina è l’applicazione di una soluzione di tetraciclina tramite microbrush, soprattutto in siti dove è sconsigliata una terapia meccanica vigorosa in programmi di mantenimento, con un più favorevole rapporto costo/beneficio per il paziente.

 

Minociclina

Il rilascio subgengivale di minociclina è stato studiato in diverse forme. L’applicazione di gel di minociclina in aggiunta allo SRP si è rivelata efficace nel ridurre la profondità di sondaggio in siti con malattia parodontale da moderata a severa. Attualmente, la formulazione topica alla quale si fa più ricorso è un prodotto con le proprietà fisiche di una polvere e consiste in microsfere riassorbibili di minociclina. L’efficacia dell’uso delle microsfere riassorbibili di minociclina è stata valutata in uno studio recente di Bland et al.. in cui, a 30 giorni dal baseline, l’utilizzo di microsfere di minociclina in aggiunta allo SRP ha determinato un miglioramento statisticamente significativo sia di tutti i parametri clinici considerati (PD; Bleeding on Probing, BoP; CAL) sia di tutti gli endpoint microbiologici, intesi come riduzione nelle proporzioni e nel numero dei batteri del complesso rosso (T. forsythia, P. gingivalis, T. denticola). La riduzione di queste specie batteriche è correlata significativamente a una riduzione del PD, soprattutto per quanto riguarda T. forsythia. In un altro studio è stata dimostrata la superiorità della terapia topica con microsfere di minociclina in aggiunta allo SRP nel migliorare significativamente il CAL quando confrontata alla terapia con gel di metronidazolo al 25% + SRP, o al semplice SRP dopo 3 mesi di follow-up.

 Doxiciclina

Numerosi studi clinici hanno dimostrato l’efficacia dei sistemi a rilascio controllato contenenti doxiciclina quando impiegati in aggiunta allo SRP. I dispositivi a rilascio locale (Local Delivery Device, LDD) ai quali si fa più ricorso riguardano le formulazioni topiche di doxiciclina in gel, solitamente al 10% o al 14%. L’efficacia clinica di entrambi i gel di doxiciclina, valutata in termini di CAL gain in tasche parodontali, così come la loro farmacocinetica nel GCF e nella saliva, è stata investigata in diversi studi. L’efficacia della doxiciclina topica al 10% è stata valutata recentemente in uno studio clinico su 60 siti (con PD compreso fra 5 e 7 mm) in altrettanti pazienti con parodontite cronica. Trenta pazienti sono stati trattati con SRP + doxiciclina topica al 10% mentre i restanti 30 con SRP + placebo contenente glicerina. A 6 mesi dal trattamento, per tasche profonde (> 5 mm), si sono osservate differenze statisticamente significative fra i due gruppi a favore del gruppo test, sia per quanto riguarda la riduzione media di PD sia per quanto riguarda il valore di CAL gain. Per tasche con profondità di 5 mm non sono state rilevate differenze significative fra il gruppo test e il controllo. Gli effetti di una singola applicazione topica di doxiciclina al 14% in aggiunta allo SRP, in pazienti con parodontite persistente/ricorrente, sono stati analizzati in uno studio clinico randomizzato multicentrico, confrontandoli con la semplice terapia meccanica. Un effetto significativo nella riduzione di PD a 3 mesi è stato osservato solo per tasche con profondità iniziale s 5 mm; a 6 mesi è stato osservato un beneficio per tasche di   6 mm; nessun beneficio è stato osservato invece a 12 mesi. Due studi, inoltre, hanno valutato il ricorso a queste due formulazioni di rilascio contenenti doxiciclina a differente concentrazione come terapia aggiuntiva allo SRP nel trattamento di elementi pluriradicolati con forcazioni coinvolte. Uno studio ha evidenziato come, nonostante la terapia antibiotica locale in aggiunta allo SRP possa apportare un modesto beneficio a breve termine (3 mesi) nel contribuire a rallentare la progressione delle forcazioni coinvolte e talvolta ridurre in maniera significativa la perdita di attacco orizzontale rispetto al solo SRP, non vi siano differenze  statisticamente  significative a 6 e 12 mesi dall’inizio della terapia fra  i due protocolli terapeutici. Il secondo studio ha chiaramente dimostrato che la terapia combinata non apporta vantaggi significativi nel ridurre il grado di coinvolgimento delle forcazioni rispetto al semplice debridement ultrasonico non chirurgico.

CLOREXIDINA (TAB. II)

La clorexidina (CHX), agente bisbiguanidico dalle proprietà antisettiche e antimicrobiche tra i più utilizzati, è efficace nell’inibire la formazione della placca batterica e l’insorgenza di gengivite. L’efficacia dei LDD contenenti CHX in aggiunta alla terapia parodontale non chirurgica è stata testata in differenti applicazioni farmacologiche. Le varie formulazioni che negli anni sono state provate comprendono “chip”, vernici e gel che permettono un rilascio controllato di CHX. Il chip di tipo biodegradabile di gelatina contenente 2,5 mg di CHX è il device più largamente testato in questa categoria. Diversi studi hanno confrontato l’uso dei chip in aggiunta allo SRP rispetto allo SRP da solo. Il ricorso ai chip senza dubbio migliora notevolmente i parametri clinici, con particolare riferimento al CAL gain, non riscontrando tuttavia differenze statisticamente significative in termini di riduzione di PD e nei parametri microbiologici fra i due approcci terapeutici quando rilevati a 3 mesi o a 6 mesi dal trattamento iniziale. Machtei et al. hanno valutato l’applicazione ripetuta di PerioChip confrontandola con chip di flurbiprofene (FBP) in pazienti affetti da parodontite cronica. Sessanta pazienti sono stati randomizzati in due gruppi (CHX e FBP). Dopo una seduta di terapia causale al baseline, sono stati rilevati PD, CAL e BoP e in seguito a 4 e 8 settimane. I chip sono stati posizionati al baseline e nella prima, seconda, terza, quinta e settima settimana solo nei siti con PD > 5 mm. La riduzione media di PD nel gruppo CHX è stata di 2,08 mm mentre nel gruppo FBP è stata di 2,27 mm. Il 97% (FBP) e il 95% (CHX) dei siti hanno dimostrato una riduzione della profondità di tasca s 1 mm, mentre il 38% (FBP) e il 34% (CHX) di questi stessi siti  hanno  dimostrato  PD s 3 mm. Il CAL gain si è rivelato superiore in maniera statisticamente significativa nei due gruppi rispetto al baseline. Il BoP è diminuito dal 98% e 100% del baseline al 24% e 30% per i gruppi CHX e FBP. L’applicazione locale di CHX è stata valutata anche con un gel a base di xantano (Xan), molecola che presenta alta viscosità e proprietà bioadesive che favoriscono il lento rilascio di CHX al fine di mantenere una concentrazione adeguata all’interno della tasca parodontale. Diversi studi recenti hanno valutato questa formulazione farmaceutica. Paolantonio et al.  hanno condotto un trial clinico randomizzato multicentrico, con disegno split mouth, sugli effetti clinici, microbiologici e biochimici di un gel a base di Xan contenente CHX in 98 pazienti affetti da parodontite cronica. In ciascun paziente sono stati selezionati due siti interprossimali con PD   s 5 mm, in due quadranti opposti o controlaterali, con una differenza di PD c z mm fra i siti prescelti. Ciascun sito è stato assegnato in modo random al gruppo test (SRP + Xan-CHX gel) o al gruppo controllo (SRP). Sono stati presi in considerazione i seguenti parametri al baseline, e successivamente a 3 e 6 mesi: indice di placca, modified Gingival Index (mGI), PD, CAL, BoP, campioni microbiologici e analisi del GCF per determinare l’attività della fosfatasi alcalina (Alkaline Phosphatase, ALP) come indicatore della risposta dell’ospite. I miglioramenti in PD e CAL per il trattamento combinato SRP + Xan-CHX sono stati significativamente maggiori rispetto al trattamento con solo SRP a 3 e 6 mesi. Nessuna differenza significativa è stata rilevata per quanto riguarda il BoP fra i due trattamenti, nonostante la percentuale di siti positivi per BoP fosse inferiore nel gruppo test rispetto al gruppo controllo a 3 mesi. Riguardo ai campioni microbiologici (total bacteria counts) e all’attività dell’ALP nel GCF, una minima ma significativa differenza è stata riscontrata fra i due trattamenti, in favore del gruppo test, a 3 mesi. I risultati ottenuti in quest’ultimo studio, secondo cui la somministrazione aggiuntiva sottogengivale di gel a  base di Xan-CHX migliora significativamente gli effetti terapeutici dello SRP nella parodontite cronica specialmente a 3 mesi dal baseline, non sono confermati da uno studio di Matesanz et al.  nel quale non è possibile individuare una differenza statisticamente significativa fra le due tipologie di trattamento negli outcome clinici e microbiologici. Gli autori ne suggeriscono tuttavia il ricorso in tasche residue o recidivanti, particolarmente restie quindi alla terapia causale iniziale.

MOXIFLOXACINA (TAB. III)

La moxifloxacina (MOX) è un fluorochinolone di quarta generazione ad ampio spettro antimicrobico contro batteri aerobi e anaerobi ed esercita un’eccellente attività battericida contro una vasta gamma di parodontopatogeni inclusi Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, Prevotella spp., Fusobacterium nucleatum, Actinomyces spp., Peptostreptococcus spp., Aggregatibacter actinomycetemcomitans. Un recente studio clinico ha valutato l’efficacia e la sicurezza della MOX topica in gel a tre differenti concentrazioni (MOX 0,125%, MOX 0,4%, MOX 1,25%) nel trattamento della parodontite. Cinquantasette pazienti, dopo aver ricevuto una seduta di SRP secondo il protocollo “one stage full-mouth debridement”, sono stati randomizzati in quattro gruppi: 16 nel MOX 0,125; 15 nel MOX 0,4; 11 nel MOX 1,25; 15 nel gruppo controllo con gel placebo. L’outcome primario era il cambio di PD dal baseline ai diversi follow-up in quattro siti, scelti in maniera randomizzata in ciascun paziente, che mostrassero un PD s 5 mm rilevato al baseline, a z e a 12 settimane. In tutti i gruppi si è osservata una riduzione di PD dal baseline a 3 mesi, con maggiori risultati nei pazienti trattati con MOX 0,4%. Il paragone delle tre concentrazioni di MOX con il gruppo di controllo ha dimostrato una superiorità significativa di MOX 0,4%. Gli autori concludono dunque che MOX in gel allo 0,4% o all’1,25% in aggiunta allo SRP può migliorare la riduzione del PD se paragonate al solo SRP.

MACROLIDI (TAB. III)

Claritromicina

La claritromicina (CLM) è un macrolide classico che possiede un ampio spettro antimicrobico, la migliore biodisponibilità fra i macrolidi,  un  buon  volume di distribuzione e una  bassa  incidenza di eventi avversi. Diversi studi in vitro hanno inoltre dimostrato che la CLM si accumula in molte cellule infiammatorie e nei fibroblasti gengivali ed è efficace nell’inibire la crescita di Prevotella spp. e Fusobacterium nucleatum. Due recenti studi clinici hanno valutato il ricorso a un nuovo sistema a rilascio controllato di CLM, consistente in un gel di copolimeri di acido polilattico e poliglicolico (Polylacticco-Glycolic Acid, PLGA) contenente CLM allo 0,5%, in aggiunta alla terapia non chirurgica nel trattamento della parodontite in pazienti altrimenti sani e in fumatori. Gli autori hanno evidenziato un miglioramento concorde e significativo dei parametri clinici dell’infiammazione nei gruppi test rispetto ai gruppi di controllo sia a 3 mesi sia a 6 mesi di follow-up.

Azitromicina

L’azitromicina (AZM) presenta una lunga emivita e buona penetrazione nei tessuti e nelle cellule fibroblastiche e fagocitarie; possiede inoltre un ampio spettro antimicrobico contro i batteri anaerobi così come contro i bacilli Gram-negativi. Un recente studio clinico ha valutato il ricorso a un nuovo sistema a rilascio controllato di AZM, consistente in un gel di copolimeri di PLGA contenente AZM allo 0,5%, in aggiunta alla terapia non chirurgica nel trattamento della parodontite in pazienti altrimenti sani. Gli autori hanno evidenziato un miglioramento concorde e significativo dei parametri clinici dell’infiammazione nei gruppi test rispetto ai gruppi di controllo a 21 giorni di follow-up.

METRONIDAZOLO (TAB. I)

Il metronidazolo (MTZ) è un farmaco molto attivo sui microrganismi anaerobi e sulla maggior parte dei parodontopatogeni grazie alla sua bassa MIC. Il MTZ viene convertito in diverse sostanze intermedie di breve durata dopo la sua diffusione all’interno di un microrganismo anaerobico; questi prodotti reagiscono con il DNA e altre molecole batteriche portando alla morte cellulare. Il processo coinvolge le vie metaboliche  riduttive caratteristiche dei batteri anaerobi stretti e dei protozoi.

Il dispositivo più utilizzato per l’applicazione topica di MTZ è un gel consistente in una sospensione semisolida di benzoato di MTZ al 25% in una miscela di glicerilmonoleato e olio di sesamo, che presenta tuttavia il limite di non garantire un’esposizione al farmaco per il periodo richiesto di 7-10 giorni. Uno studio ha dimostrato la superiorità della terapia topica con gel di MTZ al 25% in aggiunta allo SRP nel migliorare significativamente il CAL quando confrontata al semplice SRP dopo 3 mesi di follow-up, ma con efficacia tuttavia inferiore rispetto alla terapia minociclina + SRP. Recentemente uno studio in vitro ha valutato tre film polimerici bioriassorbibili di acido polilattico (polyDL-Lactic Acid, PDLLA) e copolimeri di acido polilattico e glicolico (polyDL-Lactide-co-Glycolide, PDLGA) contenenti MTZ, creati per essere inseriti nella tasca parodontale permettendone il rilascio controllato per un periodo s 1 mese.

PIPERACILLINA (TAB. III)

La piperacillina è una ureidopenicillina dotata di attività battericida. Viene normalmente utilizzata in associazione con un inibitore delle beta-lattamasi, in particolare nella combinazione piperacillina/tazobactam. Un solo studio clinico in letteratura ha valutato il ricorso a un LDD contenente piperacillina/tazobactam in aggiunta al debridement subgengivale di 72 tasche parodontali in 18 pazienti paragonandolo al solo debridement a 26 settimane dal baseline. Nonostante il trattamento combinato non abbia dimostrato benefici aggiuntivi significativi riguardo la riduzione del PD o del BoP rispetto ai risultati ottenuti dal solo debridement meccanico, la terapia antibiotica locale a base di pperacillina/tazobactam si è dimostrata valida nel controllare la colonizzazione delle superfici radicolari a opera di T. denticola, F. nucleatum polymorphum, periodonticum e micra.

CONCLUSIONI

Il ricorso agli antimicrobici locali in aggiunta allo SRP nel trattamento della parodontite cronica o nel trattamento di siti recidivanti in pazienti in terapia di mantenimento pone alcune importanti questioni. Occorre innanzitutto valutare quando l’aggiunta di antimicrobici locali garatisca un buon rapporto  costi/benefici.  In seconda istanza è necessario stabilire quale LDD sia più appropriato nello specifico caso oggetto della nostra terapia. L’analisi delle evidenze attuali dimostra risultati eterogenei, in parte dovuti ai differenti protocolli applicati negli studi, con chiare differenze nelle popolazioni target, nei metodi di disegno degli studi e nella durata degli stessi. La mancanza di uniformità nei protocolli di utilizzo adottati negli studi su questi dispositivi potrebbe mettere in dubbio la loro reale validità, nonostante vi siano studi nei quali il beneficio è chiaramente dimostrato. È inoltre importante stabilire quale sia   il target di popolazione più appropriato (parodontite cronica o aggressiva) e le condizioni cliniche (generalizzate o solo in siti ricorrenti e/o non responsivi alla terapia), così come pure il ruolo dei fattori di rischio (fumatori, non fumatori o entrambi) e il più appropriato protocollo da usare (ricorso nella fase iniziale o dopo la valutazione dei risultati della terapia non chirurgica). A giudizio degli autori il ricorso ad agenti antimicrobici locali dovrebbe essere preferito nei casi di lesioni acute localizzate (ascessi parodontali) o singoli siti non responsivi alla terapia causale di profodità lieve/moderata, riservando invece  la terapia farmacologica sistemica a condizioni di parodontite aggressiva oppure, come raccomandato dall’American Academy of Periodontology, nei pazienti che non rispondono adeguatamente alla terapia meccanica o che accusano febbre o linfoadenopatia. In conclusione, numerosi studi in letteratura riportano risultati incoraggianti nell’utilizzo di diversi agenti antimicrobici locali, non vi sono però ancora sufficienti evidenze che supportino protocolli ben definiti e stabiliti o specifici agenti microbici da somministrare in determinate condizioni cliniche né i dosaggi. È necessario pertanto che si arrivi a un consensus che stabilisca linee guida condivise che orientino il clinico nella scelta e nell’utilizzo dei diversi prodotti disponibili a oggi sul mercato.

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